ALS破解组（ALSUntangled，ALSU）是一个帮助ALS患者（PALS）调查评审替代性和标签外使用疗法（alternative and off-label  therapies，AOTs）的全球性科学工作组，由约翰霍普金斯大学罗伯特·帕卡德ALS研究中心（The Robert Packard Center for ALS Research at Johns Hopkins University，www.alscenter.org）、弗吉尼亚绅士基金会（The Virginia Gentlemen            Foundation，www.vagentlemen.com）和运动神经元病协会（The Motor Neurone Disease Association，http://www.mndassociation.org/）主办（赞助）。 本文发表于《肌萎缩侧索硬化和额颞叶变性》2015年第16期，282-285页
    ALS破解组为ALS患者评审替代和标签外疗法。在超过1100个请求下，我们此次评审精准干细胞（Precision Stem Cell）所提供的治疗。这是我们使用新的证据表（Table of Evidence，TOE）进行的第一项评审检查。
    精准干细胞（Precision Stem Cell，PSC）之前是美国阿拉巴马州格尔夫海岸的一家诊所，现在位于哥伦比亚首都波哥大（Bogota）。该诊所由放射科医生Jason Williams领导。他使用MRI、CT、透视（fluoroscopy）和超声波等成像技术来将间充质（松散封装于胶状基质如脂肪、脐带或骨髓）干细胞（MSCs）插入（植入）各种疾病患者体内。主要向运动员推广销售，作为帮助他们从肌肉骨骼损伤中更快恢复的一种方法。
针对ALS患者的方案
    2012年初一位前大学橄榄球教练和Williams进行接触寻求治疗，之后Williams开始将间充质干细胞移植疗法用于ALS患者。他说他会通过审核外部记录来验证患者的ALS诊断。
    2013年4月1日，Williams向我们描述他的ALS（治疗）方案如下：“我从微创吸脂中获得脂肪。我们在Medi-Kahn Lipokit and Maxstem系统中对脂肪进行处理。该系统的可重复研究结果证实平均每毫升约100万干细胞。实际上我们自己没有进行测量。我们通常使用30-50毫升脂肪，估计3000-5000万脂肪干细胞（ASCs）。我们确实使用少量司来吉兰（selegiline）培养基质部分（stromal fraction）。我不确定这到底多么有用，最初的想法是产生神经-样（neural-like）细胞。但正如我描述的，神经细胞再生可能不会发生”。
    Williams显然是从一项将脂肪-衍生的间充质干细胞分化为神经-样细胞的研究中获得了使用司立吉林的想法。在（经过）司立吉林处理后，基质部分会被注入脂肪捐赠人的末端肌肉和脊髓液。没有安全性或有效性测量手段来进行客观或系统的监控。这个描述类似于两个独立团体在2013年初报告的对精准干细胞诊所的评审。
    后来，Williams显然改变了他的方案。2013年8月20日，他告诉我们，他已经开始使用来自非ALS患者捐赠的脐带-衍生（umbilical-derived）细胞，结合“基因治疗”，并且正在测试图像引导下注入脊髓和神经根。我们通过电子邮件寻求这些改变的额外细节，但大部分没有获得回答。
    关于基因疗法，精准干细胞诊所的网站指出与一家名为Neuralgene的公司建立了合作关系。Neuralgene网站声称，他们使用一种病毒（AAV）向不同疾病患者的不同组织递送不同的基因。对于ALS，网站称：“AAV9病毒载体向神经细胞递送多个基因，包括Factor H（一种补体活性调节因子，a regulator of complement activity），神经生长因子和TDP-43调节因子。Neuralgene的ALS产品开发项目的状态尚不清楚，这种基因疗法的动物研究据报告于2013年5月开始，但该网站还宣称：“Neuralgene已经发起了其基因疗法治疗ALS的初始人体试验”。通常，在开始人体测试之前需要先完成动物研究。PubMed检索没有发现关于Neuralgene动物或人类方案的已发表研究，ClinicalTrials.gov上也没有Neuralgene的试验。Williams被列为Neuralgene的首席执行官和研发主管。
    2014年9月24日Williams写道：“我们不再从事很多干细胞方面的事宜，大多只是有点整形工作……我们尝试了aav、gdnf、igf2，但没什么令人激动”。ALS破解组一直无法获得任何额外的细节信息。根据精准干细胞诊所网站和Williams日期为2014年10月7日的电子邮件，某种形式的间充质干细胞治疗依然提供给ALS患者。
    ALS破解组同意之前对精准干细胞诊所ALS方案的独立评审所提出的两个特别和严重关切问题——缺乏对注入ALS患者的物质的精确量化，缺乏客观的结果测量手段。关于后续看起来对治疗方案的主要修改，也没有可获得的重要信息。
在ALS中作用的理论方法
    神经炎症和生长因子缺陷都存在于ALS患者中，也已经成为许多之前和正在进行的试验的靶点。间充质干细胞分泌多种生物活性剂，可以调节炎症，增加生长因子。ALS小鼠模型中的间充质干细胞移植，短暂但显著增加了脊髓中的数种生长因子。ALS破解组没有发现显示间充质干细胞改变ALS患者神经炎症或生长因子水平的研究。基于这些信息，ALS破解组在证据表中将“机制”的证据等级划定为B级（见表I）。
间充质干细胞作为疗法工具的许多疑问尚未得到回答。最佳的间充质干细胞来源尚不清楚。一项研究认为，脂肪-衍生的间充质干细胞可能是比骨髓-衍生的间充质干细胞更强力的炎症通路调节器。自体（取自和给予同一个人）细胞可能携带最初促使ALS（发生发展的）遗传和代谢缺陷，但来自他人的间充质干细胞可能需要免疫抑制。目前还不清楚对间充质干细胞的预-处理（用药物、病毒或基因）能否使它们更好地工作。最佳剂量、移植位置和移植频率目前都还没有确定。在我们看来，这些问题只能由精心设计的研究来回答，这些研究应该具备透明和可重复的治疗方案，包括对所移植物质的验证和客观的测量手段。
在临床前ALS模型中的相关数据
    虽然精准干细胞诊所似乎没有发表任何临床前研究，但其他几个研究组已经表明，间充质干细胞移植能够推迟SOD1突变小鼠ALS模型运动功能的丢失和/或延长其生存期。这些研究使用不同来源的间充质干细胞，不同的预-处理方法，注入动物的不同部位，疾病发生之前和之后进行治疗。阅读这些研究，无法明确哪种方案比另一种更好。根据已发表的指导方针，所有这些研究都至少存在一个缺陷。基于这些信息，ALS破解组在证据表中将“临床前模型”的证据等级划定为C级（见表I）。 ALS患者中的相关数据
    没有已发表的精准干细胞诊所治疗ALS患者的试验。其他研究组在ALS患者中进行的间充质干细胞试验的初步结果是令人鼓舞的，但这些研究使用的是不同的方案，因此并不与精准干细胞诊所直接相关。基于这些信息，ALS破解组在证据表中将“患者试验”的证据等级划定为U级（见表I）。
    根据Williams的说法，他已经治疗了25位ALS患者，“我认为大约1/3表现出改善，但通常是短期的（小于3个月）。我们有3位患者报告改善持续维持9-12个月”。Williams为我们提供了4位他认为“最成功”的ALS患者的联系信息。ALS破解组联系了这些患者，得到了其中两位的反馈。这两位患者都报告移植后肢体运动获得改善，一位报告呼吸改善。我们有确认其中一位ALS诊断的记录，但没有确认他们改善的记录。
    在PatientsLikeMe在线社区中，我们发现两位ALS患者报告在精准干细胞诊所接受间充质干细胞移植。一位的简介是公开报告运动功能显著改善，但持续了不到两周。谷歌搜索没有发现额外精准干细胞诊所-治疗ALS患者关于疗效的报告。
    基于这些信息，ALS破解组在证据表中将“患者病例报告”的证据等级划定为D级（见表I）。
风险和费用
    在副作用方面，Williams报告：“我们有一位患者出现腿部疼痛（神经根型症状）持续约两周。其他几位患者有相同的症状持续2-3天”。我们没有发现精准干细胞诊所治疗ALS患者其他副作用的证据。假设“几位”的意思是至少两位，基于这些信息，ALS破解组在证据表中将“风险”的证据等级划定为C级（见表I）。最近一份详细评审已发表间充质干细胞治疗ALS患者研究的材料同样表明，这个过程可以在可控条件下安全地进行。
    不过，无论何时进行脊髓液内注射，都存在严重甚至致命感染风险的可能。最近爆发的与硬膜外注射甲基强的松龙有关的致命真菌感染就强调了这一点。注入脊髓本身甚至更危险，理论上的风险包括难治性疼痛、肠和膀胱功能丢失、脊髓休克和死亡。
在费用方面，大多数在精准干细胞诊所接受间充质干细胞移植的ALS患者需要支付13000美元到15000美元。Williams报告说，6名患者是免费治疗的。保险不可能覆盖精准干细胞诊所ALS治疗的所有部分。
结论
    在ALS破解组，我们的目的是提供各种替代疗法方案的机制、临床前数据、轶事性证据、试验和风险等方面的指导。我们的目的不是要挑战ALS患者寻求这些治疗的权利。按照这些原则，间充质干细胞移植整体具备有前途的机制、ALS模型中良好的临床前数据、在执行获批的标准化方案时似乎是合理安全的，适当的监督和监控。不过，精准干细胞诊所治疗ALS的方案很不详细，所用的间充质干细胞的来源、修饰的方法和植入的部位等方面似乎存在变数，没有确认所植入材料的条款规定，只有主观和通常短暂的相关改善。
ALS破解组强烈支持间充质干细胞针对ALS患者的进一步研究，但必须是包括对所移植材料进行确认和客观的结果测量手段的透明的、可重复的研究方案。在目前时点，精准干细胞诊所的治疗没有满足这些标准。
ALS破解组目前由下列成员构成：
    Eric Valor, Richard Bedlack, Colin Quinn, Chafic Karam, Alex Sherman, Lyle Ostrow, Orla Hardiman, Terry Heiman- Patterson, Laurie Gutmann, Mark Bromberg, Gregory Carter, Edor Kabashi, Tulio Bertorini, Tahseen Mozaffar, Peter Andersen, Jeff Dietz, Josep Gamez, Mazen Dimachkie, Yunxia Wang, Paul Wicks, James Heywood, Steven Novella, L. P. Rowland, Erik Pioro, Lisa Kinsley, Kathy Mitchell, Jonathan Glass, Sith Sathornsumetee, Hubert Kwiecinski, Jon Baker, Nazem Atassi, Dallas Forshew, John Ravits, Robin Conwit, Carlayne Jackson, Kate Dalton, Katherine Tindall, Ginna Gonzalez, Janice Robertson, Larry Phillips, Michael Benatar, Eric Sorenson, Christen Shoesmith, Steven Nash, Nicholas Maragakis, Dan Moore, James Caress, Kevin Boylan, Carmel Armon, Megan Grosso, Bonnie Gerecke, Jim Wymer, Bjorn Oskarsson, Robert Bowser, Vivian Drory, Jeremy Shefner, Noah Lechtzin, Melanie Leitner, Robert Miller, Hiroshi Mitsumoto, Todd Levine, James Russell, Khema Sharma, David Saperstein, Leo McClusky, Daniel MacGowan, Jonathan Licht, Ashok Verma, Michael Strong, Catherine Lomen- Hoerth, Rup Tandan, Michael Rivner, Steve Kolb, Meraida Polak, Stacy Rudnicki, Pamela Kittrell, Muddasir Quereshi, George Sachs, Gary Pattee, Michael Weiss, John Kissel, Jonathan Goldstein, Jeffrey Rothstein, Dan Pastula, Gleb Levitsky, Mieko Ogino, Jeffrey Rosenfeld, Efrat Carmi, Merit Cudkowicz, Christina Fournier, Paul Barkhaus, Brett Morrison, Lorne Zinman, Craig Oster.

注：本文代表一个权衡后的共识。文中所表达的观点并非组内所有研究人员的观点。
利益关系声明：作者们报告没有任何利益冲突。作者们仅对论文内容及写作负责。
参考文献（略）
本文翻译自：
http://informahealthcare.com/doi/pdf/10.3109/21678421.2015.1024571