分子疗法部分减轻人类和果蝇细胞中因基因突变所造成的浩劫
摘要：
    1、C9orf72突变是40%遗传性ALS病例和25%遗传性额颞叶痴呆病例的已知最常见遗传危险因素；
    2、研究人员表示，他们已经发现这种突变如何导致RNA长链阻塞蛋白质进入细胞核的通路；
    3、在受突变影响的病变脑细胞中，蛋白质会在核膜（nuclear membrane）上形成团块，造成分子交通堵塞。
    4、研究团队成功使用分子疗法重新打开人类和果蝇细胞中阻塞的通路。
    2015年8月26日——约翰霍普金斯大学研究人员表示，他们已经发现了一些关于一种非常常见的基因突变如何导致ALS和额颞叶痴呆（FTD）相关脑损伤的最初步骤的信息。
    他们报告，位于人类9号染色体的C9orf72基因的改变，会导致RNA分子阻塞（block）蛋白质运输的关键通路，造成脑细胞核外分子交通堵塞（molecular traffic jam），影响它们的运转和生存。在一项概     念验证（proof-of-concept）实验中，研究人员表示，一种分子疗法缓解了堵塞，并使分子进入细胞核心得到恢复。
    这项工作2015年8月26日在线发表于《自然（Nature）》期刊。
    “几年前发现的这种突变——ALS和额颞叶痴呆的最常见突变——真是该领域的游戏规则改变者，因为它不是一种典型的基因突变”神经病学教授、脑科学研究所和约翰霍普金斯大学医学院罗伯特帕卡德ALS研究中心主任Jeffrey Rothstein博士说道，“现在我们获得了一些关于该突变如何早期损害大脑和脊髓细胞的信息。”     这种突变是已知ALS和额颞叶痴呆最常见的遗传风险因素，与40%的遗传性ALS病例和25%的遗传性额颞叶痴呆病例以及10%左右两病的非遗传病例有关。这两种疾病都以神经细胞随时间而变性退化为特征。在额颞叶痴呆中，损害会导致语言、语言理解和处理情绪方面的问题；在ALS中，变性退化会影响脊髓和大脑中的细胞，导致患者逐渐失去控制肌肉的能力。
    根据Rothstein的介绍，研究人员之前知道，C9orf72突变会导致一段六DNA核苷酸（six DNA nucleotides）数百次地重复。基于变异的DNA，受影响的细胞会创建重复性RNA长链（long strands of repetitive RNA）。RNA是一种遗传物质，通常负责将DNA的遗传编码转移到核外，到达将其翻译为蛋白质的机器。
    2013年，Rothstein的实验室发现，细胞中超过400种蛋白质的重复性RNA链可能直接相互作用。现在，研究团队与约翰霍普金斯大学神经病学副教授Thomas Lloyd博士共同追踪这些蛋白质之一——RanGAP——作为介导变异RNA的关键，对细胞的影响。     “关键突破来自对人类ALS和额颞叶痴呆的果蝇模型的使用，这允许从400种候选（蛋白质）中筛选出能够在活的生物体中阻止脑细胞死亡的蛋白质”Lloyd说道，“这项工作识别出RanGAP作为C9orf72重复的关键靶点，当其功能恢复时，可以防止大脑细胞死亡。”
    在健康细胞中，RanGAP帮助运输分子通过连接细胞质和细胞核的核孔（nuclear pores）。
    但在果蝇实验和人类脑细胞（制造自携带ALS-相关C9orf72突变的患者）实验中，Rothstein和Lloyd发现，RanGAP在细胞核外形成团块。而且，依靠RanGAP运输到核内的蛋白质无法穿过核孔。
    “研究团队拥有了人类干细胞和一种果蝇模型中的数据，但我们非常想知道能否在患者大脑中发现这一问题”Rothstein说道，“所以我们去我们的人类脑组织解剖库开始寻找。”
    ALS和额颞叶痴呆患者的脑组织切片检查表现出类似的RanGAP团块，而其他蛋白质——包括一些对神经元功能至关重要的蛋白——则被卡在大脑细胞的细胞核之外。“现在，果蝇、人类干细胞和尸检都告诉我们同样的问题：这是一种导致疾病的基本性（根本性）缺陷”Rothstein说道。     创建自携带C9orf72突变的ALS患者的神经元（红色），显示出RanGAP蛋白在细胞核（白色）中的聚集团块（黄色）。其他细胞的细胞核为蓝色。
    在另一组使用果蝇和人类干细胞的实验中，科学家们向重复性RNA链添加反义寡核苷酸，阻断它们与RanGAP蛋白的相互作用。他们报告，堵塞的核孔重新开放，关键蛋白质再次进入细胞核。
    Rothstein已经发起了与加州Isis制药公司（Isis Pharmaceuticals）的合作，寻求开发能在ALS和额颞叶痴呆患者中发挥同样作用的药物。不过，他警告说，必须进行进一步研究来确认这一潜力，药物开发的时间周期会比较长。
    “我们仍不完全清楚C9orf72突变与脑细胞死亡之间的每个步骤”Rothstein说。“但我们相信这是一个开始，而且肯定是一个好的疗法靶点。”
本文翻译自：
http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/jammed_up_cellular_highways_may_initiate_dementia_and_als
论文链接：
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14973.html
热点动态摘要：约翰霍普金斯研究人员发现，C9orf72基因突变会导致RNA分子阻塞蛋白质运输关键通路，造成脑细胞核外分子交通堵塞，影响它们的运转和生存。
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