肌萎缩侧索硬化的失眠症状与原因

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肌萎缩侧索硬化的失眠症状与原因

文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(5) : 519-522

作者：张淦 樊东升

       肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）是一种以上、下运动神经元进行性丢失为特征的罕见神经退行性疾病，特点为肢体或咽喉肌肉无力随疾病进展逐渐扩展至全身，最终大部分患者于诊断后数年内因呼吸衰竭及其并发症而死亡［1］。由于没有方法能够有效地阻止该病进展，因此近年来国内外学者逐渐将关注重点转移到ALS的非运动症状上，以期通过针对性的干预来提高患者的生活质量，也同时尝试从非运动症状的角度探索ALS潜在的病理改变及开发相应的治疗方法。

       失眠（insomnia）广义的定义为对睡眠质或量的不满意，通常表现为入睡困难、睡眠难以维持、睡眠质量差及上述症状导致的精神不振、注意力不集中等后果，是最常见的睡眠障碍之一［2］。同其他常见神经退行性疾病相似，失眠症状也广泛存在于ALS患者当中，但由于如呼吸不畅、姿势调节障碍等可影响睡眠的因素同时存在，失眠多被看作这些症状的继发改变，并未引起足够的重视［3, 4］。然而，近年来越来越多的研究发现ALS患者睡眠相关的脑区出现了萎缩及异常蛋白的沉积，这提示在ALS患者中观察到的失眠症状也可能由疾病所造成的病理生理变化直接导致。我们对ALS患者存在的失眠症状进行总结回顾，并对ALS中失眠相关的躯体症状及中枢神经系统改变进行归纳，以期为制订有效的失眠干预措施及今后的研究方向提供思路。检索数据来源为PubMed，检索关键词为“amyotrophic lateral sclerosis”“insomnia”“sleep”“sleep disorder”“daytime sleepiness”“sleep disordered breathing”，检索1970年1 月至2020年9月发表的相关文献。

       一、ALS患者存在的失眠症状

       失眠是最常见的睡眠障碍之一，与其他神经退行性疾病相似，存在失眠症状的ALS患者比例为49%~59%，远高于一般人群的31%~36%［3, 4, 5］。其中入睡困难、睡眠效率低、频繁觉醒及继发的日间嗜睡等是报道的ALS患者的主要问题，涵盖了失眠症状的各个方面［4］。虽然这些数字已经不甚乐观，但对比照料者观察到的（52%）与患者自身注意到的失眠比例（39%），部分患者并未注意到自身已经存在的失眠症状，ALS患者的失眠症状可能比我们想象的更加严重［6］。

       此外，多导睡眠监测技术为ALS患者的失眠情况提供了更多的客观证据，除印证了患者的自述症状外，还进一步发现快速动眼睡眠及非快速动眼睡眠3~4期减少、非快速动眼睡眠1期占比增加及睡眠阶段的反复切换等失眠相关的睡眠结构改变［7, 8, 9, 10］。与照料者的发现相似，这项技术同样发现了出现在无自诉失眠症状患者中的睡眠结构的改变［11］。

       以上研究在证实ALS患者存在高比例失眠问题的同时，也提示了目前对于ALS患者失眠症状程度的严重低估，ALS的失眠可能存在更深刻的原因。对引起ALS患者失眠的原因进行探索可能给予ALS更深刻的理解。

       二、ALS患者中存在的失眠相关因素

       睡眠是同时受躯体、环境因素影响和中枢神经系统调控的复杂生理过程。ALS进程中伴随着大量可以导致失眠的躯体因素，因此患者的睡眠难免受到影响。同时，近年来的证据也提示ALS患者的失眠可能与疾病本身的病理生理变化相关。本部分将对ALS患者中存在的失眠相关因素进行归纳。

       （一）呼吸功能障碍及睡眠呼吸障碍

       ALS患者病程中后期容易因呼吸肌受累而出现呼吸困难，患者不得不通过长时间保持侧身、垫高上半身或佩戴呼吸机来改善“憋气”症状，而无论呼吸症状本身或对其的干预均可引起睡眠时间减少及夜间反复觉醒等失眠症状［10］。此外，睡眠中的呼吸问题不只出现在呼吸肌受累的患者中。与健康对照相比，即使呼吸功能未受损害的患者也更常出现睡眠呼吸暂停以及睡眠相关的低通气现象［12, 13］。

       目前已经有较多的证据指出呼吸问题对ALS患者睡眠的影响，存在夜间呼吸问题的患者多同时存在与主观失眠症状相关的快速动眼睡眠、深度睡眠占总睡眠时长比例低及较低的睡眠效率［12， 14］。而夜间无创呼吸支持对ALS患者睡眠结构紊乱与主观睡眠质量的改善作用则更是给予这一关系进一步的确证［15, 16, 17］。

       （二）不适与疼痛

       肢体运动功能的丧失使ALS患者无法像常人一样自主、频繁地调整姿势。随着疾病进展，夜间调节到舒适的睡眠姿势变得越来越困难，这成为导致ALS患者失眠症状的又一原因。多项研究报道失眠症状的严重程度与患者运动功能的保留程度呈负相关［4， 18］。虽然这些研究无法证明运动功能与失眠症状之间是否存在因果关系，但仍高度提示姿势调节障碍造成的不适是导致ALS患者失眠的因素。

       此外，ALS患者还往往面临另一严重影响睡眠质量的因素——疼痛。包括如“冻结”症状引起的肢体或关节的扭曲、频繁发生的抽筋等多种症状均可为ALS患者带来疼痛体验［19, 20, 21］。部分患者还可经历相对少见的自发性神经痛（如灼痛、刺痛等）。约半数患者表示曾出现过因疼痛导致的觉醒［21］。

       （三）不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）

       RLS是一种病因尚不明确的常见疾病，表现为无法抗拒的移动下肢的冲动，通常伴有感觉不适［22］。RLS在ALS患者中有较高的发生率，且主要出现于下肢功能较差的患者中［23, 24］。同时，RLS阳性的患者往往有更长的入睡潜伏期，这可能是由于RLS的感觉症状主要于安静清醒时出现、入睡后消失所致［24］。此外，RLS往往伴随可导致频繁觉醒的睡眠期周期性肢体运动的出现，然而ALS患者是否存在过度的睡眠期周期性肢体运动仍存在争议［7， 23］。

       （四）不良情绪

       情绪问题也与失眠之间存在明确的相关性［25］。ALS患者通常有巨大的精神压力，几乎所有ALS睡眠相关的研究均报道了更差的睡眠往往伴随着更严重的情绪问题［4， 26］。对不良情绪的干预可以作为缓解患者失眠症状的方法之一。

       （五）中枢神经系统改变

       近年来越来越多的研究结果提示ALS患者的失眠症状与睡眠相关的中枢神经系统病变相关。例如本课题组之前的研究发现超氧化物歧化酶G93A转基因小鼠睡眠减少、睡眠结构改变的症状总是伴随着下丘脑中的睡眠抑制物质——食欲肽（orexin）表达水平的增加，并且这种现象在其运动症状发作前后均有发生［27］。这提示ALS患者的失眠不单纯继发于运动障碍等躯体症状，中枢神经系统睡眠调节障碍也是导致其产生的因素之一。类似失眠伴随病理生理的改变也在肉瘤融合基因及TAR-DNA结合蛋白-43（TAR-DNA binding protein-43，TDP-43）转基因动物模型中被观察到［28］。

       同时，部分临床研究给予了上述假设的进一步证实，神经影像学研究发现ALS患者在下丘脑、丘脑、松果体等睡眠相关结构中存在萎缩的现象，病理学研究也在这些结构中发现了异常蛋白的沉积［29, 30, 31, 32, 33, 34］。下丘脑是调节哺乳动物多种生理功能的重要区域，也是脑干上行网状激活系统腹侧通路的重要组成部分，位于其前部的视上核、室旁核、外侧视前区以及整个外侧区均是调控睡眠-觉醒的重要区域［35］。Gorges等［29］及Cykowski等［34］分别从影像学及病理学观察中发现ALS患者存在下丘脑的萎缩及TDP-43的沉积，并且进一步证实这些病变伴随着能量代谢的不足和体重指数的降低。即在ALS患者中，下丘脑的病变与其另一项重要功能——代谢调节的异常相关。虽然在ALS中仍无直接证据证实这些病变与失眠症状相关，但也给出了这种潜在关联的一些侧面支持。

       另一项ALS病理学研究虽然仍未对睡眠相关脑区异常与失眠症状是否存在关联性进行报道，但其更有针对性地指出ALS患者的睡眠调节区域存在广泛的病变。该研究发现在ALS患者下丘脑存在TDP43沉积的同时也发现携带C9orf72突变患者的下丘脑、松果体等更广范的睡眠相关区域出现了C9二聚体的沉积［33］。相比于散发型患者，这种在病因明确、病理改变明显的风险基因携带患者中的发现更能提示病理改变可能对ALS患者的睡眠造成了影响。而近期对“家族型ALS患者相比散发型患者存在更严重失眠症状”的发现也呼应了这一病理结果，进一步为这一猜测提供了支持［36］。

       三、总结与展望

       虽然失眠症状是严重影响ALS患者生活质量的非运动症状之一，但至今仍未受到足够的重视。了解ALS患者的失眠情况和原因能够指导实施更有针对性的干预措施从而提高患者的生活质量。另外，越来越多的间接证据提示中枢神经系统病变也参与影响了ALS患者的睡眠，反过来说，失眠也很可能作为ALS严重程度的一种反映指标，未来需要更多的研究来证实这一猜测。总之，失眠是ALS中非常具有研究意义的非运动症状，而目前该方面的研究仍处于初始阶段，仍有非常大的研究空间，取得突破将可能对ALS的预防以及治疗产生深远影响。

       原文链接 ：《综述》肌萎缩侧索硬化的失眠症状与原因