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李晓光 中国医学科学院北京协和医院神经科，北京 100730， 2010年10月 摘要 肌萎缩侧索硬化是一组表现为肌无力、肌萎缩、肌束震颤和锥体束征的累及上、下两级运动神经元的神经系统退行性疾病。目前有世界神经病学联盟诊断标准，美国神经病学学院临床指南及欧盟神经病学联盟临床实践指南等三个大型指南。规范处理可归纳为及早和准确的诊断，必要时进行基因分析及遗传咨询，以恰当方式及时告知患者，组织多学科照料患者。有足够证据证明及早服用力如太等神经保护性治疗、积极开展无创呼吸机辅助呼吸、合理早期进行经皮胃造瘘肠内营养等可提高患者生活质量及延长生存期。完善的症状治疗也可提高患者生活质量，重视患者与外界交流能力的维护，从人文角度正视姑息治疗及临终前关怀。
前言 肌萎缩侧索硬化（ALS）是以上下两级运动神经元进行性丢失为特征的一种神经系统变性病，为最常见的成年发病的运动神经元疾病。以肌无力、肌萎缩、肌束震颤，延髓麻痹和锥体束征等为主要临床表现，一般于发病3～5年后因呼吸肌麻痹死亡。患病率4-6/100,000，发病率1-3/100,000,男女之比为1.5：1，高发年龄为47-63岁。推算下来我国应该有6-8万患者。 ALS作为一种少见疾病，大多数神经科医生一生只能遇到数例患者并不意外，缺乏对该病的全面认识也是事实。临床医生一方面需要不断了解其诊断及治疗方面最新的研究结果，但阅读大量的阶段性文献并不现实，因此遵循由该领域专家撰写的相关实践指南具有重要意义。 迄今为止，有三个较大的肌萎缩侧索硬化实践指南系列发布并用于临床，分别是1994年及1998年世界神经病学联盟提出的ALS诊断标准，1999年及2009年美国神经病学学院制定的肌萎缩侧索硬化临床指南，以及2005年及2007年欧盟神经病学联盟推荐的临床实践指南。这些指南的内容基本汇聚了该病研究领域最富证据的研究结果，参与编写的作者也都是极有贡献的著名专家，对临床具有重要的指导意义。现将这几个指南的内容综合介绍如下： 一般来讲对ALS的规范处理包括10个方面：及早，恰当和准确的诊断；对自然病程、预后充分了解及告知患者；ALS的多学科照料；神经保护性治疗；症状治疗；基因诊断及遗传咨询；有创及无创呼吸机辅助呼吸支持；肠内营养支持；患者的交流；姑息治疗及临终前关怀。
一、及早，恰当和准确的诊断 世界神经病学联盟于1994年在西班牙依斯格雷(EL_Escorial)首次提出ALS的诊断标准，1998年又对诊断标准进行了修订。这些标准以临床为基础，结合电生理或神经病理学、神经影像学检查确定上下运动神经元损害的表现，和病变在一个部位内或向其他部位呈进行性发展的特点。要排除能够解释上或/和下运动神经元变性表现的其他疾病具有的电生理学检查及神经影像学证据。诊断为又分临床肯定、临床肯定（实验室支持）、临床很可能、临床很可能（实验室支持）、临床可能五个诊断等级。 这一标准对ALS研究起到了规范化的作用，但用于日常工作过于严格，也未包括有些临床类型，如原发性侧索硬化及进行性肌萎缩等经典的临床分型。近期指南并不主张告诉患者诊断处于何种等级以免造成患者不必要的焦虑。 中晚期患者从临床表现做出临床诊断并不难，但目前从症状发生到确定诊断的时间为13-18个月，这意味着患者早期的表现并未得到重视，而且是在就诊于神经科后做了大量不必要的检查。从治疗的角度，病程越长坏死丢失的神经元数量越多，增加了神经保护难度，因此早期诊断十分重要。鉴于ALS没有某一单个检查具有特异性，发现疑似患者要遵循一定规范进行相应的临床，电生理、影像学及实验室检查，尽早确诊不典型患者。国际指南建议尽早请ALS专家会诊有助于早期确诊。 2006年在日本淡路岛部分电生理专家确定了肌电图所提供的临床下证据具有和临床体征同样的重要，有可能使ALS诊断尽可能的确定于病程早期。
二、确定诊断及时告知患者 ALS并不是常见病，患者对其所知甚少。一旦由症状、体征及肌电图作出初步诊断，且由实验室检查除外其它疾病，应及时而恰当的告知患者及家属真实的诊断和预后。应明确向患者交代病情进展，大部分人智力，性功能和大小便功能保持完好。应该鼓励患者尽量坚持进行正常的生活。鼓励患者参观康复中心并进行肢体功能训练。告知患者这一残酷的疾病对医生也是一种折磨和考验。许多神经科医生在怀疑ALS后不愿马上告知患者，会做一系列检查期望发现意外的病因，有些医生则一刀切的直接告知患者不良预后及无法治愈的现实，这都是不妥的。 研究表明,患者认为部分医生告知诊断时没有同情心,对诊断及病情进展解释不足。各国指南都建议怀疑患者患有ALS后在安静舒适的环境下至少花30分钟向患者交代诊断及预后，并且和患者预约，每三到六月随诊一次，观察病情变化，以进一步确定预后和分型。建议提供纸质ALS患者手册及专病网站信息。 已有研究参照癌症告知诊断的程序制定了共有６个步骤的SPIKES程序，如下： SPIKES程序，告知坏消息的６个步骤。 S – Establish the appropriate Setting 确定合适的场所 | P– Determine the needs and the Perception of the patient 确定患者的需要和感受 | I – Request an Invitation to give the news 发出告知诊断的邀请 | K – Provide Knowledge (information) to the patient 为患者提供知识和信息 | E – Explore the patient’s feelings with Empathic responses 以同情心看待患者的感受 | S – Summarize and form a Strategy with the patient with which to go forward 为患者确定一个方案 |
欧美国家均有患者支持组织，提供大量疾病背景知识。我国目前大多数大型医院备有目的在于普及ALS知识的小册子,也有数个网站可为患者提供帮助，如“中国运动神经元疾病专家协作网”及“中国运动神经元病网”。
三、多学科照料 ALS专病门诊的形式有助于患者的医疗服务，而多学科组成的团队已经成功的用于各国的ALS专病门诊并证明对提高患者的生活质量，延长生存期等方面有显著效果。ALS多学科团队应包括神经科、呼吸科、胃肠科医生及康复师、理疗师、营养师、精神科医生及从事临终关怀的人员。我国目前只有少数医院有类似的形式，但规模有限。
四、神经保护及修复治疗 目前只有兴奋性氨基酸拮抗剂力如太获各国药品监督部门批准，是唯一被证明有效减缓病情进展的神经保护治疗药物。多项研究证明其确实有效且安全，尤其适用于早中期ALS。各国指南均推荐50毫克，每日两次。根据循证医学I级证据（最高级别）临床指南推荐力如太治疗用于明确的和很可能的ALS患者（症状持续时间少于5年，FVC预测值>60%和没有气管切开）。基于循证医学III级证据（专家意见），临床指南推荐力如太治疗用于可疑的ALS患者或者可能的ALS（症状持续时间超过5年，FVC预测值<60%和为预防误吸做气管切开但不依赖呼吸机的患者）。但对气管切开后需要通气、合并其他不能医治的疾病和在ALS之外的患有前角细胞疾病的患者益处不确定，不建议使用力如太。 2009年ANN指南明确指出，基于4个临床随机双盲药物试验，力如太可以减缓ALS病情发展。有5个具有5至10年临床资料的大型数据库研究表明使用力如太延长生存期的数据比临床随机双盲药物试验要长，最长可达21个月。 尽管近些年做过大量药物临床试验，但尚无其他药物显示对ALS病程和存活期有显著的影响。2009年ANN指南明确指出，不建议使用肌酸及维生素E治疗ALS。也无足够证据支持或否定碳酸锂的疗效。 目前也没有证据支持干细胞治疗ALS有效，尽管有一些探索性试验，但干细胞真正进入临床还需要较长的时间和过程。
五、症状治疗 症状治疗的目的是改善患者及家属的生活质量。大多数患者有抑郁及焦虑情绪，可表现有幻灭，绝望，愤怒，易激惹及失眠。后期绝大多数不仅对配偶、朋友，对医生也产生对立情绪。最常使用的抗抑郁药物有阿米替林，舍曲林、氟西汀及帕罗西汀等。失眠可使用阿米替林或左匹克隆。 严重球部症状的患者经常遇到一个问题就是流涎。正常人每天有2-3百毫升的唾液产生并吞咽入肚。丧失自主吞咽功能后，头部在直立位时就可造成流涎。应该让家属及朋友知道流涎并不是智能受损的征象。帮助措施包括颈部支持，头位校正，口腔感染的治疗。已证实抗胆碱能制剂如阿托品或东莨菪碱皮肤涂擦有效，阿米替林25毫克，每天2-3次可帮助患者改善睡眠和心境外也可减少流涎。 大约45-64%的患者会因肌肉痉挛、关节僵硬、便秘腹强直及皮肤压迫出现疼痛。处理措施包括摆正姿势使患者处于放松的体位。药物可用肌松剂(氯硝安定，巴氯芬等)，非激素类抗炎药及阿片制剂。 由于会阴肌肉无力，不恰当的饮食，ALS患者便秘很常见。处理措施包括增加食物内纤维含量，增加水分摄入等。 但从循证医学角度讲，以上措施均无专门在ALS患者的随机双盲对照研究，大多为借鉴其他疾病的经验性治疗，因此各国指南均指出这一点，也建议进行相关研究。
六、基因诊断及遗传咨询 近年研究发现该病与5种“主要基因”相关，即SOD1（铜锌超氧化物岐化酶1）基因以及Alsin（ALS2）、 Senataxin（ALS4）、VAPB（ALS8）以及Dynactin基因，另外有8个可能的侯选基因位点有待进一步确认。同时发现一些“易感基因”作为疾病的易感因素参予疾病的发生。少数散发ALS患者筛查到NFH、EAAT2、NAIP、angiogeni、 peripherin、HFE、PON1、PON2和SPG4等基因突变点，有待证实。 1993年美国Rosen等发现18个ALS家系中有13个家系检测出SOD1突变，迄今为止共发现139种SOD1突变类型，大多数是错义突变。某些突变具有地域分布和特殊临床表型的规律性，如A4V只在北美发现，占所有北美发现突变的50%，临床表型几乎一致，病情发展快，多累及下运动神经元。如D90A欧洲最广泛分布，不同人群有不同的遗传方式，纯合子突变有典型临床表型，病情发展慢。H46R突变具有相同的首发症状，单侧下肢无力起病，渐波及对侧下肢和较缓慢的病情进展。国际上只有日本人和我国有报道，而欧美多年多家中心均未报道此突变，推测可能为亚裔所特有。 在ALS患者进行SOD1基因诊断，可加速临床确诊速度及有助于非典型患者的诊断，并为患者提供预后信息及遗传咨询信息。SMN基因及雄激素受体基因分析有助于鉴别出脊髓性肌萎缩和肯尼迪病等两种特殊的下运动神经元病。
七、有创及无创呼吸机辅助呼吸 ALS患者的呼吸衰竭是由于呼吸肌无力或延髓麻痹造成，发生误吸或支气管肺炎后可加重。各国指南推荐用力肺活量（Forced Vital Capacity，FVC）、鼻腔吸气压（SNP）、夜间血氧饱和度、晨起血气Pco2,结合呼吸肌无力的症状可用于定期监测呼吸肌的通气功能。后者症状包括呼吸困难、非疼痛造成的睡眠障碍、晨起头痛、注意力不集中、食欲缺乏及白天过度睡眠（ESS>9）。而FVC小于50%或SNP小于40cmH2O则提示呼吸肌无力。 2009年ANN指南指出，应该使用夜间血氧饱和度检测早期呼吸功能不全（不考虑FVC数值）。除了直立位FVC，应该考虑常规检测仰卧位FVC和最大吸气压力（MIP）。应该考虑用SNP检测高碳酸血症及夜间低氧血症。 AAN指南推荐使用无创通气(NIV)以延长生存期、延缓FVC下降及改善生存质量。端坐呼吸，SNP小于40cmH2O，夜间低氧血症、FVC小于50%、MIP小于-60cmH2O等并列为启动NIV治疗的指标。 建议使用机械咳痰机辅助清除呼吸道的分泌物（特别是存在急性肺部感染时），以降低咳嗽峰流速。 向患者讲明预后及气管切开的意义，可为希望长期通气支持维持生存的患者继续有创呼吸机辅助呼吸。 八、肠内营养支持 大多数ALS患者需要进行PEG置管，原则上宜早不宜迟，但具体时机应该个体化，要考虑FVC预测值，吞咽障碍的出现，营养不良的程度及患者的整体状况。快速的体重下降是PEG置放的关键指征，通常体重下降超过平时的10%。体重指数低于18.5kg/m2时要考虑PEG置放。美国神经病学会制定的ALS治疗指南建议最好在出现吞咽以后马上置放，并提出PEG置放时机FVC不应低于50%，且不建议在终末期使用。但近期研究发现呼吸功能损害严重时可行经皮放射引导造瘘置管术（PRG），后者安全，只需局麻，不用镇静剂。也有研究显示无论FVC＞65%或＜50均安全可靠。Forbes等2004年进行了一项关于苏格兰MND/ALS患者PEG的频率、时机选择和结局的研究，发现1989年至1998年间确诊的1226例患者中有142例做PEG术。在所有患者中，累积PEG发生率为11%。PEG置管平均年龄是66.8岁，病程平均为24个月。从PEG管置入后中位存活时间是146天。手术后1个月内的死亡率是25%。与未手术组相比，PEG并不能延长生存时间。因此对适应征的选择和呼吸功能的评估不完善，除了提高患者营养状况和生存质量，能否延长存活时间有待随机对照临床试验进一步验证。
九、维持交流功能 虽然除了具有额叶皮层受损者，大多患者语言功能本身保留完整，由于延髓麻痹，大多患者在晚期都会出现语言交流的困难。在国外临终关怀机构入院时只有25%的患者有正常说话能力。语言交流障碍极大的影响了患者的生活质量，也给临床医生的处理造成困难，及早期由语言康复医生指导非常重要。处理措施包括鼓励患者减慢讲话速度，局部使用冰块或巴氯芬能帮助患者减轻舌肌痉挛，软腭修复及软腭抬高手术等。因此发达国家均有语言治疗师定期（3至6月一次）评估患者的交流功能，并提供适当的辅助交流工具如有图形和文字的指示板或计算机语言合成器等。由于价格昂贵，我国临床目前尚无此类服务。
十、临终关怀及姑息治疗 各国指南均提倡从诊断开始全程为ALS患者提供服务，包括晚期的姑息治疗及临终关怀计划。姑息治疗的目的是通过科学的减轻症状、提供心理及精神支持以提高患者及家属的生活质量。帮助患者制定临终的规划，实现无痛苦死亡。如出现呼吸窘迫或肌肉挛缩性疼痛可使用吗啡类制剂，如果焦虑症状明显可使用苯二氮卓类药物（如阿普唑仑等）。 总之，做为一个短期内不可能出现治愈手段的疾病，ALS的临床处理是一个系统综合的工作。及早及准确诊断并采取各种方法提高患者及家属的生活质量，延长患者的存活时间是目前现实的目标。
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发表于 2015-12-12 17:06:09
