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原文标题：科学家识别出“点燃”ALS中神经细胞死亡的“火花塞”
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2016年8月24日——在最近发表于《科学（Science）》期刊的研究中，哈佛医学院（Harvard Medical School，HMS）科学家们识别出肌萎缩侧索硬化（ALS）患者中神经细胞损害的关键策动者（instigator）。ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种目前无法治愈的进行性神经退行性疾病。 / V" J' w5 w9 f5 n5 Z% j+ H
研究人员表示，新的发现可能导向停止该病发展的新疗法。在当前研究表明能够停止ALS小鼠中的神经细胞损害后，一种这样的疗法已经在开发用于人类测试。 - h d4 b7 e- b
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ALS的发病以神经轴突的逐渐变性退化和最终死亡为标志。神经轴突是神经细胞上纤细的突出部分，负责将信号从一个细胞传输到另一个。 * q! k3 R( E/ N4 I" `" b( V7 c
HMS的研究表明，RIPK1酶的异常行为会扰乱髓磷脂（myelin，包裹和隔离轴突，使其免受损伤的柔软凝胶状物质）的生成，损害神经轴突。 . }: J) O1 ]% v6 S
“我们的研究不仅阐明了轴突损伤和死亡的机制，还识别出通过抑制RIPK1活性进行反击的可能保护性策略”该研究资深研究员、HMS细胞生物学Elizabeth D. Hay教授袁钧瑛（Junying Yuan）博士说道。 * D- |* j; a$ S% u( c9 k3 J; ]& E
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在过去十年里，袁教授及其同事们已经取得了一系列关键发现，揭示RIPK1作为炎症和细胞死亡的关键调节者。但在这项新研究之前，科学家们尚不清楚RIPK1在轴突死亡和ALS中所扮演的角色。 % w1 b: f5 c) T
研究人员在小鼠和人类ALS细胞中进行的实验显示，当RIPK1失去控制时，会引发一种化学连锁反应，最终剥离轴突的保护性髓鞘并触发轴突变性——ALS的标志。
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研究人员发现，RIPK1会直接攻击体内髓磷脂生产工厂——被称为少突胶质细胞的神经细胞。少突胶质细胞分泌柔软、富含脂肪和蛋白质的髓磷脂，包裹轴突以支持它们的功能并保护其免受损害。 / K% p% o* m- e* u9 D5 ^+ o; [ S
袁教授实验室之前的工作表明，necrostatin-1能够阻断RIPK1的活性。以此为基础，研究团队在培养皿中测试了ALS细胞可能对同样的治疗做出怎样的反应。necrostatin-1确实在ALS转基因小鼠的细胞中抑制了RIPK1的活性。 6 ~8 {" M9 i5 C7 s
在最后一组实验中，研究人员使用necrostatin-1治疗存在轴突损伤和后腿无力的小鼠。Necrostatin-1不仅恢复了轴突的髓鞘并停止轴突损害，而且阻止了四肢无力（的发展）。
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在初始的实验中，研究人员关注于optineurin（OPTN，视神经蛋白）基因。之前的研究已经表明，OPTN缺陷存在于遗传和散发形式的ALS患者中，但科学家们并不确定OPTN是否以及如何参与疾病发展。为了找到答案，研究人员创造了缺失OPTN的转基因小鼠。通过在显微镜下研究脊髓细胞，他们注意到：与正常小鼠脊髓细胞相比，缺失OPTN基因的小鼠轴突肿胀、发炎，数量也少得多，而且存在髓磷脂降解的迹象。引人注目的是，研究人员在人类ALS患者的脊髓细胞中发现了相同的轴突死亡迹象。存在OPTN缺陷的小鼠还表现后腿力量丢失。进一步的实验显示，缺失OPTN 对分泌髓磷脂的细胞的损害尤其明显。因此，研究人员得出结论：OPTN缺陷会直接导致神经系统的髓磷脂工厂失能。但仍然存在一个问题：缺失OPTN如何损害这些细胞？ + l3 e h1 N6 X/ `( f% u t. e' `: v
确凿证据 # N+ j; h. r" g1 h
在寻找炎症和细胞死亡中常见化学物质的过程中，研究人员注意到，缺失OPTN的小鼠脊髓细胞中存在异常高水平的RIPK1。此外，研究人员观察到的其他通常被RIPK1召集而杀死细胞的有害化学物质的踪迹。
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“就像我们看到了RIPK1及其召集物留下的细胞死亡的化学足迹” 袁教授说道。
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健康神经元的轴突包裹在柔软、凝胶状髓磷脂鞘中。在ALS中，髓鞘被剥离，导致轴突裸露而易损，最终死亡。HMS研究人员发现了轴突死亡过程的一个关键策动者，同时发现了对抗其影响的潜在疗法。
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袁教授补充说，这些观察是将RIPK1错误行为与OPTN缺陷相联系的确凿证据。换句话说，研究人员表示，在发挥正常功能时，OPTN基因似乎能够通过确保RIPK1的水平得到控制（快速分解并及时清除出细胞）而调节其行为。如果没有这样的监控，RIPK1会表现得失去控制，并造成损害。 3 t: c4 w& y5 X! }6 X6 I
在最后一组实验中，研究人员检查了来自携带SOD1基因突变的ALS小鼠的神经元，发现RIPK1水平也在这些细胞中升高。因此，研究人员表示，OPTN可能不是唯一调节RIPK1行为的基因。相反，RIPK1似乎会促进各种形式遗传和获得性ALS中的轴突损害。
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研究结果暗示，RIPK1可能涉及一系列其他神经退行性疾病的轴突损害，包括多发性硬化、某些形式的脊髓性肌萎缩，甚至阿尔茨海默病。
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