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原文标题：线粒体-相关膜在ALS中的崩溃 ; m$ v) y# R, T" V- h6 s
线粒体-相关膜是内质网和线粒体的连接位置，并在细胞内稳态中发挥着关键作用。名古屋大学研究人员们识别出，MAM的瓦解紧密参与ALS的病理学。
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日本名古屋，2016年11月9日——肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种成人发病的致命神经退行性疾病，选择性影响运动神经元。迄今为止，超过20个基因被识别为遗传性ALS的病因，很多研究人员在研究ALS的病理机理。 I4 U% D. q6 p t( l8 K+ E3 D+ Z/ }
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名古屋大学Koji Yamanaka教授领导的一个研究团队发现，线粒体-相关膜（MAM）的崩溃是两种不同遗传形式ALS——SOD1-相关ALS和SIGMAR1-相关ALS——的一种共同病理特点。这些研究发现2016年11月7日发表于《EMBO MolecularMedicine》。
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研究人员们关注于MAM，MAM是线粒体和内质网（ER）的连接位置。最近的研究已经揭示，MAM在细胞内稳态中，比如脂质合成、蛋白质降解和能量代谢，发挥着关键作用。有趣的是，编码sigma 1受体（Sig1R，一种富集于MAM的分子伴侣）的SIGMAR1基因中的一种隐性突变，是青少年ALS的病因。这项研究中，研究人员在青少年发病的ALS病例中识别出一种新型ALS-相关SIGMAR1突变：c.283dupC/p.L95fs。此外，ALS-相关Sig1R突变蛋白质是不稳定和非功能性的，指示SIGMAR1-相关ALS中的一种功能缺失机制。
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Sig1R功能缺失会诱导神经元中MAM瓦解。不过，MAM改变是否也涉及其他ALS病例仍然是未知的。为了解决这一问题，研究人员将SIGMAR1缺陷小鼠和其他过表达一种突变SOD1基因的遗传性ALS小鼠进行杂交繁育。SIGMAR1缺陷会加速SOD1-ALS小鼠发病20%以上。在那些小鼠中，肌醇三磷酸受体3型（IP3R3，ER上一个MAM-富集的钙离子通道）从MAM消失。IP3R3适当定位的缺失会导向钙离子异常调节，加剧神经变性退化。研究人员还发现，IP3R3选择性富集于运动神经元，提示MAM的完整性对ALS中的选择易损性是至关重要的。
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MAM在ALS中瓦解的图解说明。IP3R3，一种MAM特异性钙离子通道（橙色箭头，左），在ALS小鼠模型（白色箭头，右）中从MAM错误定位。Koji Yamanaka实验室
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这些结果为我们提供了关于未来疗法的新视角，特别是关注于防止ALS患者的MAM瓦解。其他研究组还在其他ALS遗传原因中广泛观察到MAM的崩溃，因此它可能也适用于散发性ALS患者。
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发表于 2016-11-27 15:23:44
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发表于 2016-11-28 15:19:54
