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新研究表明，许多抑制性神经元在ALS发病早期丢失，这与其他退行性疾病形成鲜明的对比。
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罗德岛州普罗维登斯，2018年3月19日——一种新的转基因小鼠，以及在研究过程中如何监测这些小鼠的创新方法，为遗传性肌萎缩侧索硬化（ALS）的早期发展提供了新的线索。
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一个国际研究团队（包括4名布朗大学科学家），使用一种携带突变TDP-43基因的 “敲入”（knock-in）小鼠进行了研究和分析测试。TDP-43基因突变会导致一种人类遗传形式ALS。
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在这项发表于《自然•神经科学》（Nature Neuroscience）期刊的研究中，研究人员们发现，在新的ALS和FTD（额颞叶痴呆）小鼠模型中，行为、认知和结构性功能障碍，在神经变性退化出现很早之前就已经很明显了。许多抑制性神经元（inhibitory neurons）在ALS发病早期丢失，这与其他退化性疾病早期丢失的大部分是兴奋性神经元形成了鲜明对比。
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因此，研究结果为发现和测试那些针对ALS早期阶段的潜在疗法开辟了道路。早期阶段是治疗最可能有效的时间段。
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“这项研究揭示了ALS-FTD最早期阶段的新通路，并为开发对抗这种可怕疾病的新型药物开辟了道路，” 研究作者之一、布朗大学神经科学教授、布朗脑科学研究所研究员Justin Fallon博士说道。
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作者们表示，该研究更深入地了解了失去运动控制前ALS神经元中的早期缺陷。研究结果将成为进一步研究该病的基础，并有潜力为开发新疗法开辟道路。
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Fallon表示，除了发现本身的价值外，这项研究还表明：在创建动物模型方面的进步可以更成功地用于在ALS研究中模拟疾病，这是推动新研究和可能新疗法发展的关键因素。
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由伦敦大学国王学院和麻省大学医学院的研究人员们创建的新小鼠模型，在展现与ALS发病有关的早期改变方面表现得尤为突出，Fallon说道。同样重要的是，布朗大学开发的新型人工智能技术，允许研究人员们监测并分析小鼠的行为，这在取得这些研究发现的过程中发挥了重要作用。
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对动物模型行为的监测和分析往往会成为研究工作的绊脚石，因为它很难持续而高效地进行，Fallon说道。但在这项研究中，小鼠被24小时监控，持续5天。使用布朗大学认知、语言和心理科学副教授Thomas Serre设计的自动化持续行为监测（ACBM）系统，研究人员的工作效率要高得多。
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该系统是一种计算分析工具，可以将行为分配到个别视频帧中，从而对数以百万计的视频帧进行灵敏、有效和高效的审查。Fallon实验室博士生Amanda Duffy建议在研究中尝试Serre的系统，另一名研究作者Youssef Barhomi是Serre实验室的研究工程师。
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- P; E n6 ?* Q6 v) L7 Q) U 图：神经科学教授、布朗脑科学研究所的研究员Justin Fallon（左）和同事Eric Morrow。Fallon教授表示这项新研究为对抗ALS的新药物开辟了道路。
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“我们之前能够对这些小鼠的行为进行精确而深入的描述，” Fallon说，“现在我们开辟了一种新的分析小鼠行为的方法。”
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这种新的分析方法可能成为表型小鼠的标准方法，Fallon说，ACBM系统正在被用于布朗大学的其他ALS研究，其他研究人员也在寻求将该系统用于他们的研究之中。
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Fallon还指出，在这项研究中能够看到小鼠TDP-43蛋白质水平异常升高。下一步的关键是识别出导致抑制性神经元丢失和行为缺陷的通路。
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