8 P" j7 u, b7 [: }; D 一项最近发表于《Cellular Signaling》的新研究表明，肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的皮肤细胞新陈代谢发生改变，氧化应激水平增加。这可能预示着新的ALS治疗靶点。
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几乎所有ALS病例都存在TDP-43蛋白异常活动的特征。正常情况下，这种蛋白质存在于细胞核内，但在ALS中，细胞核内的TDP-43水平下降，而在细胞的其余部分(细胞质)积聚成团块。
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这种现象被认为是驱使ALS患者运动神经元死亡的原因之一。它也发生在全身其他细胞中，比如皮肤细胞。由于皮肤细胞比神经元更容易收集，因而更容易用于研究，使得它们成为有吸引力的ALS细胞模型。
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在新的研究中，意大利研究人员检测了4名ALS患者的皮肤细胞:其中两人携带为制造TDP-43提供指令的ALS相关基因突变，另外两人没有ALS相关突变。同时使用正常人的皮肤细胞作为对照。
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研究人员证实，ALS细胞(无论有无突变)的细胞质中存在TDP-43积聚。
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他们发现，ALS皮肤细胞分裂比对照组细胞更多，但代谢活性更低。这使得研究人员开始研究细胞中与新陈代谢密切相关的蛋白质合成。
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ALS细胞的整体合成率高于对照组细胞。相应的，ALS细胞中参与蛋白质合成的细胞通路（如mTORC1通路）活性升高。
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这包括ERK蛋白（mTORC1通路的一部分）的活性增加。这是值得注意的，因为ERK蛋白不仅参与这一通路。其活性也与氧化应激的增加有关，氧化应激即高活性分子(如过氧化氢)的产生，会对DNA等细胞结构造成损害。
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因此，研究人员测量了细胞中氧化应激标志物的水平，发现的证据表明，与对照组皮肤细胞相比，ALS细胞的氧化应激水平更高。此外，使用ERK抑制剂处理后，所有细胞内的氧化应激水平降低到相似水平(ALS和对照组)。这表明ERK活性是这些细胞氧化应激的主要驱动因素。
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此外，使用相同的ERK抑制剂处理显著减少了TDP-43在细胞质中的积聚。与此相反，使用诱导氧化应激的过氧化氢处理，则会增加细胞质中TDP-43的积聚。后一种处理也增加了ERK活性，指示了一个“恶性循环”，即ERK活性驱动氧化应激，而氧化应激又驱动ERK活性，所有这些都会促使TDP-43在细胞质中的积聚。
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特别值得注意的是，虽然不同个体的ALS细胞之间的确切测量值有所不同，但在所有细胞中，不论突变状态如何，都可以看到相同的趋势。提示这种氧化应激水平升高可能是该病的一个广泛特征。
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研究人员写道:“ERK对氧化应激和TDP-43细胞质转移的影响至关重要，提示它可能是治疗策略的潜在靶点。”
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不过，他们指出，需要进一步研究来继续解开这些分子机制。例如，这些发生改变的细胞动力学在多大程度上是ALS中TDP-43活性差异的原因或结果尚不清楚。
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发表于 2020-4-21 23:37:12
发表于 2020-4-21 23:55:43
