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一项最近发表于《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）新研究发现，鞘脂类（sphingolipids）脂肪分子代谢的变化可能是导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等运动神经元疾病的原因。
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靶向这些改变可能开辟治疗这些疾病的新途径。
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鞘脂类是一类拥有特殊分子结构的脂质(脂肪)。这些脂质对许多细胞过程都很重要：是细胞膜的组成成分，而且被用于细胞间的沟通交流。因此，鞘脂类在细胞内的产生和分布受到细胞机制的严格控制。
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新研究作者之一、哈佛大学教授Tobias Walther博士说:“这项研究始于酵母，我们意外地发现，人类神经变性退化相关突变会导致细胞脂质代谢异常。大部分研究人员没有注意到这些脂质，而我们感到非常兴奋和惊讶。” 3 W+ c1 D- ]& g9 l
研究人员最初关注的是高尔基相关逆行蛋白(GARP)复合体，这是一组已知在囊泡运输(分子货物在细胞内移动的过程)中发挥重要作用的蛋白质。囊泡运输中的缺陷与包括ALS在内的神经疾病有关。
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在使用酵母和果蝇对GARP进行的早期研究中，研究人员证明，除了调节囊泡运输外，该复合物对鞘脂类代谢也很重要。由于与脂质代谢相关的基因突变与ALS有关，研究人员决定对GARP功能的这一方面进行更详细的研究。
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他们使用了名为“摇摆鼠”（wobbler mice）的模型，这种小鼠体内的VSP54蛋白发生了突变，而VSP54是GARP复合体的重要组成部分。结果，这些小鼠患上了相当于ALS的运动神经元病。 8 _) y2 n, P* l3 \* Q% W
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研究人员证明，毒性鞘脂类在摇摆鼠的脊髓和培养的细胞中积累。此外，他们还发现，与鞘脂类代谢相关的分子在这些动物的神经元中处于错误的位置。 w# l5 \1 A+ M3 ` h- Q# s
随后他们使用多球壳菌素（myriocin，一种阻止鞘脂类物质产生的化合物）来治疗这些小鼠。多球壳菌素目前被用于抗真菌和抗炎。
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多球壳菌素阻止了毒性鞘脂类物质的积聚，减轻了它们的有害影响。与未接受治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠健康得分更高，寿命也更长。 + U' N) o* q! P9 d) d5 h# P5 e- v
这些结果表明，鞘脂类代谢的问题导致了摇摆鼠的ALS样运动神经元病，并可能在人类ALS或相关疾病中发挥作用。如果进一步的研究支持这种可能性，那么靶向鞘脂类代谢可能是有用的治疗方法。
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发表于 2020-5-30 18:49:46
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