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一项最近发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）的概念验证研究显示，单剂量的人工microRNA（miRNA，微RNA）可以降低SOD1基因的活性。MicroRNA是一种能够控制某些基因活性的微小RNA分子，而SOD1是家族性肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者经常发生突变的基因。
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研究人员表示，这些早期发现提示，这种新的基因沉默(失活)方式可能作为疗法用于治疗携带SOD1基因突变的家族性ALS患者。
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家族性ALS约占全部ALS病例的10%，可能因包括SOD1在内的多个基因中的突变导致。
SOD1基因负责编码超氧化物歧化酶，这种酶通常负责摧毁细胞正常代谢所产生的毒性物质——活性氧(ROS)。不过，当SOD1发生突变时，该酶会开始发生故障，导致ALS发病。
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为了评估基因沉默新方法用于关闭家族ALS患者突变SOD1活性的可行性，麻省大学医学院的研究人员及其同事们进行了这项新的概念验证研究。
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他们使用一种无害的腺相关病毒(AAV)来递送人造microRNA。这种microRNA经过专门设计，以防止由突变SOD1基因产生的RNA分子——信使RNA (mRNA)——被细胞用作模板来制造功能失调的超氧化物歧化酶。
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研究人员写道:“病毒载体介导的基因抑制拥有理论上的优势，即单剂量治疗的持续效果潜在与病毒载体可能介导的长期副作用相平衡。”
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研究人员制造人工microRNA的方法是识别几乎所有SOD1突变中都存在的部分SOD1 mRNA序列，以最大限度地增加该方法所适用的患者数量。
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该研究第一作者、儿科副教授Christian Mueller博士说:“否则，每个独特的突变序列都需要各自的药物来抑制。
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“这种方法使得我们能够使用一种药物来靶向绝大多数携带SOD1突变的患者，”
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在研究过程中，两名ALS患者（22岁和56岁男性）分别接受了一次含有人造microRNA的溶液鞘内给药。
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较年轻的患者(患者1)在开始治疗15.6个月后因呼吸衰竭离世，距离ALS症状出现20.5个月。
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尸检分析发现，该患者整个脊髓组织中的超氧化物歧化酶水平低于未经治疗、携带SOD1突变的的患者和健康个体，提示病毒成功将microRNA递送到细胞中。不过，该疗法似乎对脑脊液(CSF，环绕大脑和脊髓的液体)中的超氧化物歧化酶水平没有影响。
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Mueller博士说:“这项研究最大的收获是，我们为患者提供了一类新的沉默基因疗法，非常有效地抑制了ALS基因SOD1的水平。”
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患者1的右腿肌肉力量获得暂时改善，但肺功能没有改善。年龄较大患者(患者2)则在一年内保持稳定。
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第一名患者在输注病毒载体后出现了因免疫反应引起的脊髓炎症。通过在治疗前给予免疫抑制剂，研究人员避免了第二名患者出现类似的情况。
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该研究高级作者、神经病学教授和神经疗法项目主任Robert H. Brown博士说：“在这项研究中，SOD1基因似乎被沉默了，而且提示了临床益处。同样重要的是，我们了解到如何通过免疫抑制来控制治疗的潜在副作用。”
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Mueller博士说：“该项目的下一步将是在安慰剂对照试验中测试第二代临床候选药物的临床有效性。”
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