一项最近发表于《神经科学研究杂志》（Journal of Neuroscience Research，JNR）的细胞模型研究发现，Pharnext公司的试验性口服联合疗法PXT864可以防止运动神经元和神经肌肉接头变性退化，以及毒性TDP-43蛋白聚合物的积聚——这些都是肌萎缩侧索硬化症(ALS)的标志。
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数据还显示，当PXT864与利鲁唑联合使用时，其神经保护作用更为明显。
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研究人员指出，这些发现表明PXT864有潜力成为ALS新疗法，加入到标准治疗中，并呼吁进一步在动物模型或直接在患者中进行研究。
ALS中的神经退行性变被认为与几个疾病相关过程有关，包括兴奋性毒性，即过量谷氨酸导致神经细胞延长、损伤和活化。
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神经细胞的过度活跃还会促进毒性蛋白团块比如TDP-43的积聚，后者是ALS的一个标志。
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PXT864结合了低剂量的两种已有药物：1.巴氯芬，目前用于治疗ALS患者的痉挛强直；2. Campral (阿坎酸钙，acamprosate calcium)，一种治疗酒精依赖的药物。
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PXT864通过恢复大脑兴奋性和抑制性信号之间的平衡发挥作用，巴氯芬能够促进伽马氨基丁酸(GABA，主要的抑制性化学大脑信使)的信号传递，而Campral可以减少谷氨酸诱导的兴奋性毒性。
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PXT864之前在阿尔茨海默病和帕金森病的细胞和动物模型中显示出疗法益处。这两种神经退行性疾病与ALS涉及共同的几个疾病相关机制，包括兴奋性和抑制性信号的失衡。
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因此，Pharnext公司研究人员着手评估PXT864能否在ALS细胞模型中促进类似的益处。
& p1 d F+ G. x8 L! y9 D" ? D, y 他们分析了PXT864在人类-大鼠神经肌肉接头处、ALS大鼠模型运动神经元以及大鼠皮质神经元的作用，这些神经元都是在实验室中生长的，含有过量的谷氨酸以诱发兴奋性毒性。
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研究团队还评估了PXT864联合利鲁唑能否带来更大的治疗效果，利鲁唑被认为可以阻断谷氨酸信号。
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结果表明，PXT864有效保护了神经肌肉接头、运动神经元和皮质神经元免于谷氨酸诱导的损伤，防止了它们的变性退化和死亡。
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研究团队推测，联合治疗还可以防止形成应激压力诱导的TDP-43团块，而这可能与谷氨酸/GABA平衡的恢复间接相关。
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研究人员写道：值得注意的是，联合使用PXT864和利鲁唑比单独使用显示出更大的神经保护作用，“证实了PXT864作为有前景ALS疗法的潜力。”
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他们指出，还需要更多的研究来了解PXT864与利鲁唑之间积极相互作用的机制。
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发表于 2020-9-22 19:47:24
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