肌萎缩侧索硬化患者下肢分裂现象的临床及电生理研究

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肌萎缩侧索硬化患者下肢分裂现象的临床及电生理研究

文章来源：中华神经科杂志, 2023,56(8) : 856-863

作者：王娇 李懋 王红芬 白炯明 朱亚辉 何正卿 陈朝晖 程宏梅 凌丽 黄旭升

       目的：探讨肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的分裂足现象及其与电生理检测结果之间的关联。

       方法：前瞻性收集2021年4月至2022年12月于解放军总医院第一医学中心神经内科住院的临床确诊和拟诊为ALS的患者，收集同期因其他原因就诊于解放军总医院第一医学中心、电生理检查无异常者作为对照。通过采集ALS患者踝背伸肌和踝跖屈肌的肌力评分计算分裂腿［踝背伸肌修订版医学研究理事会肌力量表（mMRC）评分小于踝跖屈肌mMRC评分的肢体为分裂腿）的出现率，采集ALS患者踇背伸肌和踇跖屈肌的肌力评分计算分裂足（踇背伸肌mMRC评分小于踇跖屈肌mMRC评分的肢体为分裂足）的出现率。检测全部受试者腓总神经和胫神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅，对比ALS患者及对照者支配踝背伸肌和踝跖屈肌的运动神经元受累情况。使用受试者工作特征曲线（ROC）对腓总神经/胫神经 CMAP波幅比区分ALS患者和对照者的敏感度和特异度进行分析。

       结果：最终共收集下肢受累（表现为下肢肌肉萎缩、无力或下肢mMRC评分小于13分）的ALS患者101例，下肢肌力正常（无下肢肌肉萎缩、无力且下肢肌力mMRC评分等于13分）的对照者110名。在下肢受累的ALS患者中，踝背伸肌肌力小于踝跖屈肌肌力的患者占35.64%（36/101），踝背伸肌肌力大于踝跖屈肌肌力的患者占5.94%（6/101），踝背伸肌肌力等于踝跖屈肌肌力的患者占58.42%（59/101）；踇背伸肌肌力小于踇跖屈肌肌力的患者占53.47%（54/101），踇背伸肌肌力大于踇跖屈肌肌力的患者占1.98%（2/101），踇背伸肌肌力等于踇跖屈肌肌力的患者占44.55%（45/101）。分裂腿现象的出现率与年龄（OR=0.25，95%CI 0.16~0.40，P<0.05）、病程（OR=0.52，95%CI 0.38~0.80，P<0.05）和ALS功能评分（OR=0.29，95%CI 0.12~0.67，P<0.05）呈负相关。分裂足现象的出现率与下肢症状的出现时间（OR=0.96，95%CI 0.93~0.99，P<0.05）呈负相关。与对照组相比，存在分裂足现象ALS患者的腓总神经和胫神经CMAP波幅均降低［腓总神经（6.45±2.56）mV比（3.63±1.83）mV，胫神经（12.87±4.72）mV比（9.18±6.22）mV）］，差异有统计学意义（t=-4.65、-3.44，均P<0.001）。与对照组相比，存在分裂足的ALS患者腓总神经/胫神经CMAP波幅比明显下降（0.54±0.24比0.36±0.18），差异有统计学意义（t=-4.31，P<0.001）。ROC曲线分析结果表明，存在分裂足现象的ALS患者与对照者的腓总神经/胫神经CMAP波幅比ROC曲线下面积为0.70，说明依靠腓总神经/胫神经CMAP波幅比区分ALS患者和对照者的准确度较低。

       结论：在下肢受累的ALS患者中，踝背伸肌较踝跖屈肌受累重，踇背伸肌较踇跖屈肌受累重。在诊断水平上，存在分裂足的ALS患者腓总神经/胫神经CMAP波幅比对于诊断ALS的准确度较低。

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       肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种上、下运动神经元同时受累的进行性神经系统变性病［1］，临床主要表现为肌肉无力、肌肉萎缩、肌束颤动［2］，最终累及呼吸肌导致呼吸衰竭和死亡［3］。既往研究结果表明，ALS患者存在肌肉不对称的受累现象［4］，这种特殊现象称为分裂现象。Wilbourn［5］对上肢起病的ALS患者进行研究发现，拇短展肌（abductor pollicis brevis）和第一骨间背侧肌（first dorsal interosseous，FDI）较小指展肌（abductor digiti minimi）优先萎缩、无力而首次提出了“分裂手”现象。在此基础上，Menon等［6, 7］及Menon与Vucic［8］从电生理的角度进一步确认了“分裂手”现象的存在，用复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）波幅计算分裂手指数（split-hand index，SI），计算公式如下：SI=（CMAP拇短展肌×CMAPFDI）÷ CMAP小指展肌，并指出分裂手指数可作为ALS早期诊断的标志物。

       近年来，分裂腿（踝背伸肌和踝跖屈肌不对称受累）现象和分裂足（踇背伸肌和踇跖屈肌不对称受累）现象也被相继报道［9, 10］。Simon等［9］对ALS患者的分裂腿现象进行研究发现，临床上踝背伸肌肌力普遍小于踝跖屈肌肌力；运动神经传导检查却显示胫神经CMAP波幅（踝跖屈肌记录）降低较腓总神经（踝背伸肌记录）CMAP波幅降低更多。Hu等［1］对ALS患者的分裂腿现象进行研究，发现临床上踝背伸肌无力较踝跖屈肌无力更常见或更重，在踇背伸肌和踇跖屈肌分别记录腓总神经和胫神经的CMAP波幅，结果显示腓总神经受损较胫神经更重。Wang等［10］的研究也得到类似的结果。值得注意的是，踝背伸肌和趾背伸肌均受腓总神经支配，踝背伸肌和踝跖屈肌均受胫神经支配，对于下肢肌肉分裂现象的描述应考虑这一点，但既往研究较少谈及两者可能存在的关系。

       目前，ALS的诊断主要依靠上、下神经元同时受累的临床表现以及疾病进展的相关证据。Brooks等［11］在缺乏病理检测证据的情况下，利用上、下运动神经元受损体征制订了临床标准以帮助ALS的早期诊断。然而，Swash［12］证实这样的临床标准并不敏感，会导致诊断延迟。因此，de Carvalho等［13］对该临床标准进行了修改，将针极肌电图出现纤颤电位、正锐波和束颤电位等同于临床的下运动神经元损害表现［14］。虽然Awaji-Shima标准增加了某些ALS表型的诊断敏感度［15］，但通常需要采集大量的肌电图数据，增加患者的痛苦，可能会限制其在临床实践中的应用。此外，针极肌电图显示的神经源性损害并不是ALS所特有的。因此，相对特异的分裂现象对ALS的诊断具有重要意义。

       因此，我们通过分析解放军总医院第一医学中心神经内科住院的ALS患者下肢分裂现象的临床和电生理特点，旨在为临床医师认识ALS的下肢分裂现象及后续探讨分裂现象在ALS诊断中的价值的相关研究提供参考。

       一、研究对象：纳入2021年4月至2022年12月在解放军总医院第一医学中心神经内科住院的ALS患者（临床确诊或临床拟诊），所有患者均行神经电生理检查。纳入同期于解放军总医院第一医学中心神经内科门诊就诊、下肢肌力正常、因其他原因进行神经电生理检查而结果正常且排除神经系统器质性疾病的人群作为对照组。
! h3 B/ b( U- P& o5 `% C& s) G       ALS患者的入组标准：（1）符合2008年Awaji-Shima诊断标准［15］（表1）中临床确诊或拟诊的ALS患者；（2）患者及家属理解并同意进行检查，同意登记相关临床信息。排除标准：（1）既往有糖尿病、甲状腺功能异常、肝肾疾病、强直性脊柱炎、脊髓灰质炎、酗酒、下肢外伤及手术、腰椎手术史；（2）经仔细询问病史、临床体检及神经电生理检查、影像学或基因检测显示合并有周围神经病、多灶性运动神经病、腰椎病、脊髓性肌萎缩和肯尼迪病等其他类似ALS的神经系统疾病患者；（3）体内安装有心脏起搏器、金属心导管者；（4）伴有呼吸困难无法平躺或无法坚持完成检查者；（5）患者或家属不同意或不愿意配合者；（6）入组检查时因踇背伸肌严重萎缩导致CMAP无法引出者。
本研究为横断面研究，遵循医学伦理基本原则，已通过解放军总医院第一医学中心伦理委员会审查（伦理审批号：第S2023-089-01号），所有受试者均签署知情同意书。

" o. _. B% J- t* j* S4 B& Z       二、研究方法


       （一）临床评估收集所有ALS患者的如下资料：（1）基本信息：性别、年龄、就诊时间、既往病史。（2）临床特征：起病时间、病程（月）、起病部位（球部、上肢或下肢）及疾病进展速率。（3）功能评估：使用修订版ALS功能评定量表（Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale，ALSFRS-R，最高分为48分）［15］评估每例患者的临床状况，由以下公式计算疾病进展速率：疾病进展速率=（48-基线ALSFRS-R评分）/病程［16］。由1名神经内科副主任医师和1名主任医师分别使用医学研究理事会肌力量表（Medical Research Council Muscle Strength Scale，MRC）评分对患者的以下肌力进行双侧评估：屈肘、伸肘、踝背屈、跖屈、踇背屈和踇跖屈，并计算其平均值。为方便统计分析，将MRC评分转换为修订版医学研究理事会肌力量表（modified Medical Research Council Muscle Strength Scale，mMRC）评分［17］。

8 X! Q: O$ c7 R/ H5 P$ d% n' k       登记对照组的受试者姓名、性别、年龄、检测日期、身高、职业、吸烟饮酒史、既往病史。

9 _6 D0 `# X5 T       （二）分组将ALS患者中踝背伸肌肌力小于踝跖屈肌肌力的患者纳入分裂腿组，将踝背伸肌肌力等于或大于踝跖屈肌肌力的ALS患者纳入非分裂腿组；将踇背伸肌肌力小于踇跖屈肌肌力的ALS患者纳入分裂足组，将踇背伸肌肌力等于或大于踇跖屈肌肌力的ALS患者纳入非分裂足组。
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2 M4 U4 i+ d) h. L( S% o# O0 `* ^       （三）神经电生理检查所有受试者均使用同一肌电图仪（Medtronic公司，丹麦）进行常规神经传导和针极肌电图检查。
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       保证ALS患者的下肢及足部皮肤温度保持在32 ℃以上。记录电极（G1）分别置于趾短伸肌、踇展肌肌腹部，参考电极（G2）分别置于两者的肌腱处。地线置于记录电极和刺激电极之间，分别在踝背、腓骨小头和踝内侧、腘窝处的腓总神经和胫神经处进行超强刺激，在趾短伸肌和踇展肌上分别记录CMAP波幅。
# f' I% K8 y. ^, n* h3 N获取以下检测参数：CMAP波幅（峰-峰值）、腓总神经/胫神经CMAP波幅比。

( }8 m% {6 y0 E       三、统计学分析使用SPSS 24.0统计学软件对数据进行统计学分析，使用Python语言进行数据前处理及绘图。采用Shapiro-Wilk法对计量资料进行正态性检验，对于符合正态分布的计量资料，用均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用两独立样本t检验；对于不符合正态分布的计量资料，用中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较。计数资料采用例数或百分数（%）表示，组间比较采用Pearson卡方检验。多重比较采用Bonferroni校正，校正后检验水准为α≤0.017。采用Spearman秩相关检验进行可靠性及相关性分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算下肢受累的ALS患者与对照者及分裂足患者与对照者的腓总神经/胫神经CMAP波幅比的敏感度和特异度，最佳临界值由约登指数进行计算。使用Python语言的Scipy模块评估曲线下面积（area under the curve，AUC）。采用二元Logistic回归分析统计临床因素与患者分裂现象之间的相关性（正向）。采用线性回归分析临床因素与腓总神经/胫神经CMAP波幅比之间的相关性。P≤0.05为差异有统计学意义。结果一、患者的一般情况最终共纳入符合标准的ALS患者101例，其中男性67例，女性34例，其年龄为57.00（48.75，65.25）岁，病程为15.0（1.5，28.5）个月，ALSFRS-R评分为（38.40±5.42）分。纳入符合标准的对照者110名，其中男性64名，女性46名，年龄为55.5（44.0，67.0）岁，ALS患者和对照者的年龄和性别差异均无统计学意义（均P>0.05）。

- ?0 K( w7 n+ b% e       二、肌肉分离性受累情况ALS患者的下肢肌肉分离性受累情况详见表2。在下肢受累的ALS患者中，踝背伸肌肌力小于踝跖屈肌肌力的占35.64%（36/101），踝背伸肌肌力大于踝跖屈肌肌力的占5.94%（6/101），踝背伸肌肌力等于踝跖屈肌肌力的占58.42%（59/101）；踇背伸肌肌力小于踇跖屈肌肌力的占53.47%（54/101），踇背伸肌肌力大于踇跖屈肌肌力的占1.98%（2/101），踇背伸肌肌力等于踇跖屈肌肌力的占44.55%（45/101）。三、临床特征如表3所示，分裂腿组与非分裂腿组患者的性别（χ2=0.04）、年龄（t=-1.19）、病程（U=1 182.50）、疾病进展速率（t=0.68）、ALS功能评分（t=-1.16）差异均无统计学意义（均P>0.05）。分裂足组与非分裂足组患者的性别（χ2=0.03）、年龄（t=-0.30）、病程（U=1 247.50）、疾病进展速率（t=-0.91）、ALS功能评分（t=1.01）差异均无统计学意义（均P>0.05）。四、分裂现象的出现率与临床因素之间的相关性如表4所示，二分类Logistic回归分析纳入5个变量，其中年龄（OR=0.25，95%CI 0.16~0.40，P<0.05）、病程（OR=0.52，95%CI 0.38~0.80，P<0.05）、ALS功能评分（OR=0.29，95%CI 0.12~0.67，P<0.05）与分裂腿出现率均呈负相关；疾病进展速率（OR=0.80，95%CI 0.42~1.52，P=0.490）与下肢症状出现时间（OR=0.97，95%CI 0.94~1.00，P=0.080）对分裂腿出现率的影响差异无统计学意义。对分裂足的出现率进行二分类Logistic回归分析，纳入5个变量，其中，年龄、病程、疾病进展速率及ALS功能评分对分裂足出现率的影响差异均无统计学意义（均P>0.05）；下肢症状出现时间对分裂足出现率的影响有统计学意义（OR=0.96，95%CI 0.93~0.99，P<0.05）。五、存在下肢分裂现象的ALS患者肌肉mMRC评分比较如表5所示，采用Mann-Whitney U检验分别比较踝背伸肌和踝跖屈肌的mMRC评分、踇背伸肌和踇跖屈肌的mMRC评分，结果显示分裂腿组的踝背伸肌较踝跖屈肌的mMRC评分明显下降，差异有统计学意义（U=281.50，P<0.05）；分裂足组的踇背伸肌较踇跖屈肌的mMRC评分明显下降，差异有统计学意义（U=1 319.00，P<0.05）。六、ALS患者分裂足组和非分裂足组的CMAP分析如表6所示，经Bonferroni校正，与非分裂足组相比，分裂足组的腓总神经CMAP波幅减小，但组间差异无统计学意义（t=-0.52，P>0.01），分裂足组腓总神经/胫神经的CMAP波幅比较非分裂足组减小，但差异无统计学意义（t=-1.66，P>0.01）。分裂足组与对照组相比，胫神经和腓总神经CMAP波幅明显降低，差异均有统计学意义（t=-3.44，t=-4.65，均P<0.001）；与对照组相比，分裂足组腓总神经/胫神经的CMAP波幅比明显降低，差异有统计学意义（t=-4.31，P<0.001）。非分裂足组与对照组相比，胫神经和腓总神经的CMAP波幅减小，差异有统计学意义（t=-4.29，t=-3.83，均P<0.001）。与对照组相比，非分裂足组腓总神经/胫神经的CMAP波幅比减小，差异无统计学意义［t=-1.99，P>0.01（经Bonferroni校正后，P≤0.01才认为差异有统计学意义）。

       讨论

       我们发现下肢受累的ALS患者存在踝背伸肌较踝跖屈肌优先受累和踇背伸肌较踇跖屈肌优先受累的现象，与既往研究结果一致［1，9］。本研究结果提示，下肢受累的ALS患者中存在分裂腿、分裂足现象。在本研究101例下肢受累的ALS患者中，分裂腿占比35.64%，该结果在既往研究中分别为31%、47.9%［9，17］；分裂足占比53.47%，明显高于既往研究中的14.7%［17］。可能的原因为：各项研究的ALS患者分组不同，Liu等［17］在研究中统计了618例ALS患者中分裂足所占比例，而本研究则是在下肢受累的ALS患者中统计分裂足的比例。

       目前，在ALS患者中踝背伸肌较踝跖屈肌受累重、踇背伸肌较踇跖屈肌受累重的机制尚不明确，但是既往研究提出以下可能性［18］：首先，除了眼外肌和括约肌的运动神经元池，其他肌肉运动神经元池都接受皮质运动神经元支配。在人类的进化过程中，参与手部精细动作、灵活踩踏动作、复杂发声的肌肉会接受更多的皮质运动神经元投射，这可能导致支配这些肌肉的运动神经元的谷氨酸兴奋性毒性更突出。其次，运动单位的选择性招募使肌肉能够以最佳方式对功能需求作出反应。其中，快速收缩肌以糖酵解代谢为特征，专门用于阶段性活动，如跑跳等，产生更多的氧化应激损伤；而慢收缩肌富含肌红蛋白和氧化酶，专门用于更连续的活动，如姿势的维持。快运动神经元池明显先于慢运动神经元池受损，如胫骨前肌较比目鱼肌和踝跖屈肌优先受累，踇背伸肌较踇跖屈肌优先受累［19, 20］。

       本研究结果显示，ALS患者的年龄、病程、ALS功能评分对分裂腿的出现率有影响，而只有下肢症状出现时间对分裂足出现率有影响。出现此结果的原因可能为分裂腿现象较分裂足现象出现晚。分裂足的出现率与下肢症状出现的时间呈负相关。下肢症状出现时间越短，分裂足的出现率越高，可能提示分裂足是ALS患者的早期诊断标志物。既往无分裂足与下肢症状出现时间相关性研究的报道，此结论可能对后续分裂足现象在诊断ALS的价值方面提供一定借鉴。

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       随着年龄的增长，运动单位的生理减少可导致肌肉萎缩、无力。一项探讨分裂手与年龄关系的研究结果显示，随着年龄增长，拇短展肌和第一骨间背侧肌较小指展肌优先萎缩无力，并提出了健康老年人中出现分裂手现象可能与人类优先使用大鱼际肌肉和第一骨间背侧肌有关，使这些肌肉及其运动神经元更容易受到氧化应激的影响［21］。随着年龄增长，健康人中可能也会出现踝背伸肌较踝跖屈肌、踇背伸肌较踇跖屈肌优先受累的现象。ALS患者运动神经系统的加速老化，使分裂现象较健康人更加提前和明显。分裂腿的出现率与ALS功能评分之间关系的进一步研究，可能有助于监测疾病的严重程度。而分裂腿出现率与病程之间关系的进一步研究，可能有助于揭示分裂腿对处在不同阶段的ALS患者的诊断价值。

       本研究结果显示，与对照组相比，分裂足组胫神经和腓总神经的CMAP波幅均明显下降，腓总神经/胫神经的CMAP波幅比明显减小，提示腓总神经较胫神经CMAP波幅下降幅度更大。与既往研究结果一致［1，10，22］。Simon等［9］对ALS患者的分裂腿现象进行研究发现，踝背伸肌较踝跖屈肌受累重，胫神经较腓总神经的CMAP波幅下降更明显。我们的研究与Simon等［9］的研究结果不同的原因可能为：踝背伸肌神经支配比率为1∶562，踝跖屈肌神经支配比率为1∶1 934；运动单位数量踝背伸肌为443，踝跖屈肌为579。Simon等［9］研究胫神经CMAP的波幅记录点为腓肠肌，腓总神经记录点为胫前肌，我们的研究是在趾短伸肌记录腓总神经，在踇展肌记录胫神经。踝跖屈肌神经的支配比率较踝背伸肌大3倍，ALS患者中同样1个前角细胞受累，踝跖屈肌失神经支配的肌纤维数量是踝背伸肌的3倍，在踝跖屈肌上记录的CMAP波幅比踝背伸肌下降幅度大，因此，Simon等［9］指出胫神经较腓总神经的CMAP波幅下降幅度更大。而在小肌肉中记录，两者的神经支配比率差距较小，腓总神经和胫神经的CMAP波幅下降幅度可能更接近前角细胞的受损情况。Hu等［1］的电生理研究结果表明，ALS患者腓总神经较胫神经CMAP波幅下降幅度更大，与本研究结果一致。另外，Hu等［1］同时比较了腰椎疾病患者、对照者胫神经与腓总神经的CMAP波幅比值，发现两组数值均无明显减小，说明腓总神经较胫神经CMAP波幅下降幅度更大是ALS患者相对特异的电生理表现。另外，我们发现腓总神经/胫神经的CMAP波幅比与病程和疾病进展速率相关，这可能表明腓总神经/胫神经的CMAP波幅比在监测疾病进展方面有一定价值。

       本研究结果表明腓总神经/胫神经的CMAP波幅比对ALS的诊断效用一般。在本研究中，对腓总神经/胫神经的CMAP波幅比诊断ALS患者的效能进行ROC曲线分析，其AUC为0.70，提示腓总神经/胫神经的CMAP波幅比对ALS的诊断效用一般。既往关于腓总神经/胫神经CMAP波幅比在ALS患者诊断价值的研究结果显示，其ROC AUC为0.61，与本研究结果基本一致。分析其可能的原因在于只有当运动神经元受损到一定程度时，CMAP波幅才会有显著异常［23］。所以，分裂现象的CMAP波幅比并不是很好的ALS诊断指标。

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       本研究仍存在一些局限性。首先，部分腓总神经和胫神经CMAP波幅未引出的患者被排除在外，可能会造成在下肢受累的ALS患者中，分裂腿和分裂足占比偏小。其次，人工测量肌力主观性太强。最后，本研究未纳入ALS模拟性疾病或下肢受累的其他神经系统疾病的患者作为疾病对照，基于区别健康人群所得出的诊断效用有待于进一步验证。

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       总之，ALS患者下肢肌肉存在分裂现象，腓总神经/胫神经的CMAP波幅比并不是ALS良好的早期诊断标志物。未来的研究应更多地基于运动单位数量的分裂指数在ALS患者中的诊断效能来进一步开展。

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       原文链接：肌萎缩侧索硬化患者下肢分裂现象的临床及电生理研究

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