新的C9orf72小鼠模型表现出神经变性退化

尘雾

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       本文系美国ALS协会对《Neuron：研究人员为ALS研究开发独特的小鼠模型》及另一项研究的介绍和评论。

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       华盛顿特区（2016年4月21日）——两项由美国ALS协会资助的独立研究（一项由佛罗里达大学Laura Ranum博士领导，另一项由加州大学圣迭戈分校Don Cleveland博士和麻省总医院Clotilde Lagier-Tourenne博士领导）开发出新的C9orf72突变小鼠模型，表现出肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）中的神经变性退化和运动及认知缺陷。此外，其中一组表明，小鼠中的这些问题可以通过对抗突变基因的反义疗法进行改善。

       “这些研究代表着理解C9orf72基因突变后果和开发疗法工作中的重大进展” ALS协会首席科学家Lucie Bruijn博士说道。

       ALS（肌萎缩侧索硬化），也就是卢伽雷氏症，是一种侵犯大脑和脊髓中神经元（神经细胞）的进行性神经退行性疾病。最终，ALS患者会失去发起和控制肌肉活动的能力，导致完全瘫痪和死亡。该病目前尚无治愈或有效治疗方法。

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       C9orf72基因的正常功能目前未知，但该基因中的扩张突变是ALS和FTD最常见的遗传致病因。该基因扩张于2011年被发现，其他研究团队已经开发出该基因的小鼠模型，并着手探索突变的后果。新开发的模型将显著增加展示由C9orf72突变导致的ALS的能力。

       在第一项新研究中，Yuangjing Liu博士和首席研究员、佛罗里达大学Laura Ranum博士及同事们将携带全长C9orf72基因的大量DNA的载体“细菌人工染色体（bacterial artificial chromosome）”注入小鼠细胞。这些小鼠发展出突变细胞的特征，包括被称为“聚集点（foci）”的RNA积聚和非标准蛋白质（RNA蛋白）的表达，这两方面都被认为会促进疾病的发展。这些小鼠还表现出生存期减少、瘫痪麻痹、运动神经元丢失、焦虑（与FTD有关的认知特征）和多个大脑区域的神经变性退化。

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       在第二项研究中，共同作者Jie Jang博士、QiangZhu博士和Tania Gendron博士与主要研究员Don Cleveland博士和Clotilde Lagier-Tourenne博士以及同事们，创造出多个小鼠模型，其中一些减少表达或不表达正常C9orf72基因，而其他的则表达突变C9orf72基因。Jang、 Zhu和Cleveland博士来自加州大学圣迭戈分校，Gendron博士来自梅奥诊所，Lagier-Tourenne博士来自麻省总医院。Cleveland博士的实验室是神经协作（NeuroCollaborative）项目的一部分。

       ALS协会西金区分会和患者倡导者JimBarber于2014年合作构建神经协作概念。在ALS冰桶挑战的资助下，ALS协会2014年承诺向神经协作投入500万美元（The ALS Association committed $5 million dollars）。此外，ALS协会橘郡和威斯康辛分会对这一重要的项目做出来贡献。

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       来自这些小鼠模型的发现表明，该基因表达的部分或完全丢失都不会导致神经变性退化。相反，正如Ranum博士研究所发现的，突变基因的表达会导致ALS-样和FTD-样特征，包括焦虑。重要的是，这些特征能够通过反义寡核苷酸（ASOs）治疗显著减少。ASOs治疗允许正常基因表达，但可以防止产生自突变基因的长RNA链的积聚。ASO技术致力于通过防止蛋白质被创建而消除蛋白质。

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       “这些模型为更充分地理解C9orf72基因突变的影响提供了重要的新方法，将直接促进对反义疗法的进一步开发，从而减少这些影响” Bruijn博士说，“有趣的是，这些模型和更早发表的C9orf72小鼠模型都略有不同。理解这些差异可能为疾病过程提供进一步的见解。”

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       更多之前发表的C9orf72小鼠模型可见：1. 回复一楼；2. Neuron：科学家创建首个常见遗传形式ALS转基因小鼠模型

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       关于美国ALS协会（The ALS Association）

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       ALS协会是美国唯一在各条战线上抗击ALS的国家性非营利组织。通过引领全球研究，利用全国性分会网络为ALS患者提供支持，利用认证的临床护理中心协调多学科综合护理，培育政府合作关系，ALS协会在为ALS患者构建希望、提高生活质量的同时，积极寻找新的治疗和治愈方法。更多信息可见协会网站：www.alsa.org

       本文翻译自：http://www.alsa.org/news/media/press-releases/new-mouse-model-042116.html

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梅奥诊所：新小鼠模型为ALS和FTD潜在疗法提供希望

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       佛罗里达州杰克逊维尔，2015年5月14日——梅奥诊所（Mayo Clinic in Florida）研究人员开发出新的小鼠模型，展现由C9ORF72基因突变引起的最常见遗传形式ALS和FTD（额颞叶痴呆）相关神经病理学和行为特征。

       研究结果今日发表于《科学（Science）》期刊，研究人员表示这将加快对这些疾病背后分子机制的进一步研究，新的动物模型将提供测试潜在疗法的方法，以阻止大脑和脊髓神经元死亡。

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       ALS/FTD小鼠模型神经元细胞核（蓝色），RNA包含物（左图、红色）或poly（GA）蛋白包含物（右图、红色）和TDP-43包含物（两图、绿色)。

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       “我们的小鼠模型能够展现携带C9ORF72突变的ALS和FTD患者（c9FTD/ALS）所出现的病理和症状” 该研究资深作者、Ralph B. and Ruth K. Abrams教授、梅奥诊所（佛罗里达）神经科学系主任Leonard Petrucelli博士说道。

Leonard Petrucelli博士

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       新的小鼠模型表明，C9ORF72重复扩张（梅奥研究人员Rosa Rademakers博士2011年发现的一种基因异常 C9ORF72 repeat expansion, a genetic abnormality discovered in 2011）会导致毒性核糖核酸（RNA）的生成，这些毒性RNA会形成异常聚集点（abnormal foci）或团块，以及c9RAN和TDP-43蛋白包含物。Petrucelli实验室2013年发现，携带C9ORF72突变的FTD和ALS患者体内存在c9RAN蛋白。然而，新研究揭示了C9ORF72重复扩张和TDP-43包含物之间的联系。TDP-43包含物也存在于阿尔茨海默病、经历过头部外伤或重复脑震荡的患者中。

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       研究人员报告，小鼠脑部的生理和生物化学变化，可能是所观察到的类似人类疾病症状的行为缺陷和运动损伤的原因。在6个月大的时候，小鼠表达出遍布中枢神经系统的C9ORF72重复扩张，出现过度活跃、焦虑、反社会行为和运动缺陷。

       计算机对小鼠在盒子中运动距离和模式的追踪。ALS/FTD小鼠（右）表现出焦虑的过度活跃行为，贴近盒子侧边，运动距离大于对照小鼠（左）。对照小鼠到盒子中心“冒险”的频率更高。

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       “在这些小鼠体内发现TDP-43是完全意料之外的。如果没有新的小鼠模型，我们不可能发现重复C9ORF72扩张和TDP-43病理发展之间的联系” Petrucelli博士说道。

       “这是一个非常令人兴奋的观察”他说，“我们尚不清楚聚集点和c9RAN蛋白如何与TDP-43异常相关联，或着路径是什么，但利用新的动物模型，我们现在有了研究的方法。”

       通过与斯克里普斯研究所的合作，Petrucelli实验室也正在努力识别能够在重复-扩张RNA形成扰乱神经细胞功能的聚集点和c9RAN蛋白之前与其结合的化合物。通过以RNA为疗法靶点防止RNA聚集点和c9RAN蛋白在大脑细胞中形成，合作者们希望能够对抗与c9FTD/ALS有关的细胞死亡和疾病症状。新的小鼠模型对于测试新型化合物是有用的，同时，新模型的研究表明，能够减轻聚集点和c9RAN蛋白相关毒性的药物也将防止TDP-43病理。

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       关于梅奥诊所

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       梅奥诊所由梅奥医生于1864年创建，是世界著名的私立非营利性医疗机构。梅奥诊所是世界范围内最具影响力、代表最高医疗水平的医疗机构之一，在医学研究领域处于领跑者地位。更多信息可见：MayoClinic.org 或 newsnetwork.mayoclinic.org/.

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       本文翻译自：http://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-new-mouse-model-for-als-and-frontotemporal-dementia-gene-offers-hope-for-potential-therapies/

       论文链接：http://www.sciencemag.org/content/early/2015/05/14/science.aaa9344

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霏尔

两个大沙发！

霏尔

咋不分开发？因为都是小老鼠？

木易小小

向具有献身精神的小老鼠致敬
谢谢帅哥

一叶澜舟

求佛

兄弟辛苦！