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华盛顿特区（2016年5月3日）——在4月份连同美国神经病学学会（AAN）会议召开的年度医药公司工作组会议（Drug Company Working Group meeting）上，Cytokinetics公司Jinsy Andrews博士和百健公司（Biogen）R. Elizabeth McNeil博士讨论了两项重要的新试验；Origent数据科学公司（Origent Data Sciences Inc.）David Ennist博士介绍了一种“机器学习”的方法来理解ALS；伦敦国王学院Ammar Al-Chalabi博士提出了关于ALS复杂遗传学的深刻见解。会议的目标是提供讨论ALS研究和疗法开发的论坛，并建立学术-产业合作以推进ALS（研究）领域的发展。
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ALS（肌萎缩侧索硬化），也就是卢伽雷氏症，是一种侵犯大脑和脊髓中神经元（神经细胞）的进行性神经退行性疾病。最终，ALS患者会失去发起和控制肌肉活动的能力，导致完全瘫痪和死亡。该病目前尚无治愈或有效治疗方法。 2 H; F% V# ~' C3 W
Ammar Al-Chalabi博士是今年的ALS研究Sheila Essey奖获得者，他从ALS中已知和未知的遗传贡献开始他的讨论。“我们现在意识到，我们20年前对ALS的认识有许多是错误的”他说，“包括它是一种疾病的想法。几个至关重要的基因通过不同的机制导致该病，这些基因的发现表明之前的认识是不正确的。还可能存在更多的基因尚未被发现。ALS遗传学正在迅速推进，对相关基因更多的理解将使我们能够开发新的疗法”。关于Ammar Al-Chalabi博士和讨论的更多详细内容可见：Ammar Al-Chalabi教授获得2016年ALS研究Sheila Essey奖 # C% W1 P' w r8 }6 A
Tirasemtiv将在大型III期试验中进行测试 ( P, d' w) p3 q7 a, H
Cytokinetics公司临床研究和开发高级主管、神经肌肉疗法负责人Jinsy Andrews博士提供了Tirasemtiv开发工作的更新。新的试验VITALITY-ALS（Tirasemtiv通气研究和治疗一年后纵向指标评估，Ventilatory Investigation of Tirasemtiv and Assessment of Longitudinal Indices After Treatment for a Year-ALS）已经开始，测试该药物辅助肌肉力量，尤其是呼吸肌肉的能力。这项试验已经于2016年春季开始招募，在美国、加拿大和一些欧洲国家的ALS中心进行。 0 n% q7 C7 K/ H0 A
在VITALITY-ALS试验之前，Cytokinetics公司进行了IIb期BENEFIT-ALS试验。在BENEFIT-ALS试验中，研究人员发现，12周的治疗后，与安慰剂组相比，治疗组患者的“缓慢肺活量（SVC）”表现更好。SVC是一项呼吸功能测量指标。来自BENEFIT-ALS试验的证据表明，SVC衰退的延缓也预示着其他临床有意义测量结果的风险减少，但需要在更长和更大的试验中确认，这也正是新的VITALITY-ALS试验的目的。
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VITALITY-ALS将是一项为期48周的安慰剂对照试验，开始时会有两周的非盲“导入”期。之前的经验表明，常见的早期不良事件（主要是头晕、疲劳和恶心）会限制耐受性，但这些影响会随着时间推移而减轻。导入期是为了减少由于这些不良事件而退出试验的患者数量，同时允许研究人员确保那些进入双盲试验部分的患者能够耐受药物剂量的不断增加。剂量增加将比之前的试验更慢更灵活，这也应该能够增加药物的耐受性。
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方法论研究将比较结果测量（措施）以加速试验 ! f q8 N0 b' I! \3 R1 x3 c7 U
百健公司D. Elizabeth McNeil博士概述了一项雄心勃勃的研究ALS中结果测量（措施）的新试验，该试验被称为新型测量（措施）以评估ALS进展的方法论研究（Methodology Study of Novel Outcome Measures to Assess Progression of ALS）。目的是将结果测量（措施）与“黄金标准”ALS功能评定量表（ALSFRS）进行比较，从而找到可靠、易于进行，而且所需时间短于ALSFRS的测量措施。 - D; x, b# i8 ]7 {7 u
“ALSFRS不是为了用于II期试验而开发的” McNeil博士说。与药物最终审批所需的III期试验相比，II期试验规模较小时间较短，目的是测试药物的安全性，找到潜在的有用剂量，确定药物是否“击中目标”（抵达预期细胞并以预期的方式影响那里的分子）。虽然ALSFRS是整体功能的重要测量措施，但不具备短期II期试验所需的精度。 " |: C6 ^4 n) |3 j0 _ _: ?
在即将到来的研究中所要测试的测量措施包括肌肉电生理、肌肉力量、呼吸功能和脊髓成像等各种不同的检查。“我们的目标是找到这些措施中哪些会在短时间内显著改变”她说，“并找到那些具有最大预测价值的。” ) O: o9 S; N; _6 o9 @
这项研究将在美国、加拿大和欧洲的中心招募200位患者。诊断两年以内，用力肺活量（FVC）至少50%预测值的患者符合参试条件。
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预测算法以加快试验
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准确的功能和生存预测指标对于临床试验和ALS患者都很重要。对于患者个人而言，这可能意味着对未来更好的理解，而这正是ALS早期规划中最具挑战性的部分；对于临床试验而言，它将允许研究人员将患者以疾病发展速度分类（分层），从而在快、慢不同群组中分别测试新的疗法，减少临床测量“噪音”并允许治疗获益“信号”更清楚地显现。
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Origent数据科学公司（Origent Data Sciences, Inc.）已经开发出计算工具来制定这些预测指标。该公司是Prize4Life疾病进展算法挑战的获胜者，该挑战通过竞争方式来开发能够基于基线临床数据预测疾病发展的工具。挑战活动所用的数据来自ProAct数据库，结合来自多个大型ALS临床试验的患者数据。
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Origent数据科学公司是Sentrana公司的衍生公司，后者是一家市场分析公司，使用关于消费者行为的详细信息对未来购买（行为）做出预测。Origent公司的预测算法也基于同样的观点——通过积累正确的信息，可以对未来作出准确的预测。 % m2 g" L$ h0 E b7 |- H
这种预测算法使用“机器学习工具”进行开发，Origent公司首席科学官David Ennist解释说。“这些工具并非试着去理解自然”他说，也没有对疾病做出假设。“相反，我们使用我们的算法来找出通向结果测量（措施）的道路”。通过测试许多不同的可能性，这些算法将最终获得从最初的临床变量（比如呼吸功能或ALSFRS得分）紧密预测实际结果的预测指标。
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这些算法随后能够被用于试验以开发一套可能代替安慰剂组的“虚拟对照”。在这种情况下，来自个别接受治疗的患者的数据将被用于开发预测指标，预测如果没有接受治疗的话每位患者的病情可能会如何发展。实际的进展可以和预测进行比较，从而确定治疗的益处。
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Origent数据科学公司目前正在与FDA沟通，讨论将他们的算法以这种目的用于临床试验。同时，他们计划在VITALITY-ALS试验中测试这些算法的预测效力。
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“我们处于ALS疗法开发充满了希望的年代” ALS协会总裁Barbara Newhouse说，“我们的努力将加快临床试验的进度，并为ALS患者带来新的疗法。” - ~* R3 y$ r! R5 e8 g
关于美国ALS协会（The ALS Association） 7 w8 w" f9 j8 @ u7 [$ f
ALS协会是美国唯一在各条战线上抗击ALS的国家性非营利组织。通过引领全球研究，利用全国性分会网络为ALS患者提供支持，利用认证的临床护理中心协调多学科综合护理，培育政府合作关系，ALS协会在为ALS患者构建希望、提高生活质量的同时，积极寻找新的治疗和治愈方法。更多信息可见协会网站：www.alsa.org - o1 U! }, A9 o" }" C
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发表于 2016-5-17 01:35:19
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