* U5 O, g" `5 _
( w! c9 a, Y. v+ }$ W, X NIH人类和小鼠研究可能开启新的疗法寻找路径 1 ~! h: r+ V2 P4 {
2015年9月30日——美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）科学家们发现，嵌入在人类基因组中的古老病毒基因的激活（活化，reactivation）可能造成某些形式ALS中神经元的破坏。研究结果发表于《科学-转化医学（ScienceTranslational Medicine）》期刊，暗示人类内源性逆转录病毒基因（human endogenous retroviral genes，HERVs）和ALS之间存在关联。相关发现也提出抗逆转录病毒药物（类似用于抑制HIV的药物）是否可能帮助某些ALS患者的问题。
) y- B3 t& |% i( D6 Q
世代以来，人类一直在传递可能发生在数百万年前的HERV（人类内源性逆转录病毒）感染的基因残余。虽然近8%的正常人类基因组由这些基因构成，但对它们在健康和疾病中的作用知之甚少。 ( {% _$ u& A. }1 N) z3 s
“人们称这些病毒基因为垃圾DNA。我们的研究结果表明它们可能在ALS中变得具有活性”该研究资深作者、NIH国家神经疾病和脑卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke ，NINDS）临床主管Avindra Nath博士说，“最终，我们希望研究结果能够导向对ALS的有效治疗。”
; t) |1 Q7 C' {& K, T
+ O E7 a% S5 w& W" V
- g! P$ X" q6 T6 {8 W0 w0 l8 w* m
ALS是一种致命的神经退行性疾病，破坏患者控制运动（包括语言、行走、呼吸和吞咽）的神经元。在罕见情况中，感染HIV的艾滋病患者会发展出ALS-样症状。在许多这样的病人中，（ALS-样）症状会被抗逆转录病毒药物治疗所逆转。之前的研究在一些ALS患者的血液中发现逆转录酶（reverse transcriptase，逆转录病毒基因编码的一种蛋白质），但不清楚其在ALS中所扮演的角色。 / |* `$ q* i+ y, N+ }
这些观察促使Nath博士及其团队探索逆转录病毒和ALS之间可能的联系。出乎意料的，他们发现，内源性或遗传的逆转录病毒可能与ALS有关联。 6 Q9 W B& v+ ]* I
最初，他们表明，ALS患者大脑样本中，人类内源性逆转录病毒K（HERV-K）基因编码的信使RNA（mRNA）高于正常水平。在ALS患者大脑样本中还发现了被称为env的蛋白质（由一个关键HERV-K基因编码），但在健康人或阿尔茨海默病患者中没有发现这种蛋白质。他们还表明，HERV-K基因的激活会杀死培养皿中生长的健康人类神经元。 " w+ D6 [# C2 K
/ W4 a; p: w% \- m& g: n9 c: W/ C8 w, n
ALS中的病毒基因——科学家们研究人类和小鼠大脑，发现看似不活跃的遗传性病毒基因可能与ALS有关。图片来自：NINDS，Nath实验室。
6 m- e6 o7 E) `/ R4 Z7 W8 o2 k
为了测试HERVs在ALS中的作用，科学家们对小鼠进行基因修饰，使它们的神经元激活HERV-K env基因。小鼠死亡早于正常情况，存在平衡和行走问题，并且随年龄增长而逐渐恶化。在检查这些小鼠的大脑、脊髓和肌肉时，科学家们发现，只有控制运动的运动神经元遭到损害。神经系统其他部分中的细胞保持健康。 , f( C: S0 l9 G: x. X7 l5 b
“我们表明，运动神经元可能容易遭受在ALS中激活的这些基因的影响（susceptible）” Nath博士说道。 0 U2 w+ p' o, C) W0 l1 [# S
最后，科学家们表明，HERV-K基因的激活可能由TDP-43控制，TDP-43是一种基因-调节蛋白（gene-regulating protein），与ALS密切相关，而且已知会控制HIV生产。在人类神经元中基因增强（genetically enhancing）TDP-43会增加细胞的HERV-K mRNA生产，而在其他细胞中基因阻断（genetically blocking）TDP-43会降低HERV-K逆转录酶活性。
4 B1 n2 J# S3 f U; _2 q% k
1 L1 n: k% x) G/ H0 N
Nath博士及其团队正在与约翰霍普金斯大学ALS中心合作研究抗逆转录病毒治疗能否有效控制ALS患者子集中的HERV-K复制。
# i2 \ d/ K9 S+ H4 G
“我们可能已经发现了一种治疗神经退行性疾病的精准医学方案” Nath博士说道。 4 i2 v9 k9 l, ]; l5 p& P
关于美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）
# z' q5 t# O* V4 c- Y2 z" Q) V
NIH是美国的国家性医学研究机构，包括27个研究所和研究中心，是美国卫生和公众服务部（U.S. Department of Health and Human Services）的组成部分。NIH是从事和支持基础、临床和转化医学研究的主要联邦机构，同时调查常见和罕见病的病因、治疗和治愈方法。更多信息可见：www.nih.gov。
! E2 n. M7 ?2 \5 I( v
! _, l0 {+ T2 N0 g0 X6 J
: w7 {) |1 H* W+ w% G" C
1 C u% R \% h
5 \5 `0 C5 H, j) e
一、基本信息
4 p, S' |: A+ Z
1. 官方名称：在ALS志愿者中使用抗逆转录病毒疗法抑制HERV-K临床试验 2. 招募：预计招募20位，仅通过邀请招募，开放招募 3. 治疗方式：口服药物 5. 主要研究人员：Avindra Nath博士 6. 阶段：I期 7. 实验类型：非盲 8. 首次发表于Clinicaltrials.gov日期：2015年5月5日 9. 开始日期：2015年4月，预计研究完成日期：2018年12月，预计主要完成日期：2016年12月
' C: r, d8 _' Z; Q
二、试验目的
7 D- S3 `: B p0 J( z6 Q
背景：一些ALS患者的血液中有高水平的HERV-K病毒（人类内源性逆转录病毒-K）。研究人员并不认为这种病毒会导致ALS，但他们不知道为什么有的ALS患者会有高水平的这种病毒。他们想知道如果用治疗HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的药物抑制HERV-K会产生什么结果。
5 M8 x; T& k6 P+ `/ B
目的：了解通常治疗HIV感染的药物会对ALS患者产生什么影响 % ?( ]" T0 K$ J+ Z( A
三、细节信息
" {6 o9 X! z7 U9 T) @
在这个I期概念验证研究中，我们的目标是确定一种获批治疗HIV感染的抗逆转录病毒疗法是否也能够抑制ALS患者子集中的高水平HERV-K。我们打算在治疗前、治疗期间和治疗后分别使用定量PCR测量HERV-K的gag、env和polRNA转录血浆表达水平。我们将评估抗逆转录病毒疗法治疗这些参试ALS患者的安全性，同时探索ALS症状、生活质量、运动力量和肺功能的临床结果。
% g% S, J/ B: h+ L* l
我们将在HERV-Kgag转录血浆水平大于1000 copies/ml的ALS患者子集中进行研究。大约30%的ALS患者可能检测出HERV-K，大约10%的ALS患者可能大于1000 copies/ml。为了显示HERV-K能否被抑制，我们将从约10%的高水平患者中进行招募，从而确定抗逆转录病毒的效果。 5 k& r ]& m0 w2 Q i* M) A
这是一个非盲研究，在10位ALS患者（HIV-阴性、HTLV-阴性、血浆高水平HERV-Kgag）中进行24周的联合抗逆转录病毒治疗。每位参试者都将经历大约44周的研究周期，包括8周的筛选窗口、24周的治疗期和12周的随访。如果在24周的治疗期结束前，参试者在连续两次测量中HERV-Kgag RNA水平检测不到（小于100 copies/ml），则满足主要结果并停止用药。所有参试者将至少接受8周治疗。参与者将定期进行安全性和临床结果随访。
4 U( \! l) u4 _: s9 {
主要结果测量是开始联合治疗（darunavir、ritonavir、raltegravir、和zidovudine）24周内，由定量PCR测试反映的血浆HERV-Kgag RNA表达水平检测不到的参试者比例。
( V4 j* u/ c( n1 S& v% R/ q) N1 N
次要结果测量将是：（a）开始联合治疗24周内，血浆HERV-Kpol或env RNA转录水平检测不到的参试者比例；（b）不良事件（AEs）的频率和类型，继续接受治疗的能力（耐受性），体格检查、实验室测试结果、生命体征和体重指数（BMI），依此衡量抗逆转录病毒药物在ALS患者中的安全性。
5 @$ r& u/ U. b! J
效果将通过以下测量的平均得分变化进行探索：ALS功能评分量表-修订（ALSFRS-R）、ALS特定生活质量问卷-修订（ALSSQOL-R）、肺活量和定量肌肉测试（肌力测定法）。
% Q7 ?. v3 h9 l4 Z' x
: o. f2 n3 |. r3 b- r: A
, V% |* k. g% h$ B
| 
发表于 2016-3-16 09:16:32
发表于 2016-4-2 01:27:16
发表于 2016-3-16 15:22:40
