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肌萎缩侧索硬化（Amyotrophiclateral sclerosis,ALS）是一种较为罕见的、进展性的运动神经元病，表现为上下运动神经元均有累及。流涎是肌萎缩侧索硬化的一种常见症状，主要由参与吞咽的神经肌肉功能障碍所致。严重影响约20％～50％肌萎缩侧索硬化患者的生活质量。本文对近年来国内外有关减少肌萎缩侧索硬化球麻痹患者流涎的方法，进行论述总结。武警总医院神经内科吴士文 一 有创治疗 1 微创疗法 微创疗法主要包括局部注射肉毒素、唾液腺导管激光凝固法及舌部针灸等，这里主要介绍局部注射肉毒素治疗流涎。 Erbguth[1]指出1817年德国物理学家/诗人Justinus Kerner最早提出肉毒素具有治疗流涎的潜能。而真正最早的报道见于1923年，Dickson和Shevsky[2]报道了猫鼓室神经感染肉毒梭菌能阻止唾液分泌。但是，直到1997年Bushara[3]才提出腮腺内注射肉毒素可减少唾液分泌。2000年7月Giess[4]将其应用于治疗5位年龄在63.8岁的肌萎缩侧索硬化患者流涎，研究表明大部分患者在注射后1周内可获得显著效果。2005年Kevin R Scott等[5]报道：对8位肌萎缩侧索硬化患者进行腮腺内注射肉毒素治疗流涎，约1/2患者流涎明显改善，但生活质量无明显变化。同年，Dayse Manrique等[6]对5位年龄在45～59岁之间的肌萎缩侧索硬化患者腮腺内注射肉毒素，随访1年，结果4/5患者流涎改善。2007年E.Neppelberg等[7]对5位肌萎缩侧索硬化患者每个腮腺内注射20U肉毒素，1～2周后只有1位患者流涎明显减少，其他稍改善。 唾液是唾液腺在交感、副交感神经支配下分泌的。肉毒素治疗流涎是通过阻断唾液腺上的胆碱能受体来发挥作用的，这一机理已在动物实验中得到证实。主要机理：[1]高度选择地结合于胆碱能神经末梢。[2]通过受体介导地细胞吞噬作用进入靶细胞等，但主要是通过干扰突触膜与细胞膜融合处的蛋白复合体之一SNAP-25的功能，使乙酰胆碱释放受阻。目前临床上应用的大多为肉毒素A。 应用肉毒素治疗流涎的过程中，可出现吞咽困难、咀嚼费力、口干及面肌无力等副作用，可能与注射时解剖位置掌握欠精确及盲目注射有关。直到2001年M Porta等[8]报道了超声引导下腮腺内注射肉毒素治疗10位神经系统疾病患者流涎，3～8天后开始有效，约90％明显改善，这不仅减少了副作用的发生，还可监测肉毒素在腺体内的扩散情况。近期Maria Fiorella Contarino等[9]应用肉毒素（BTX-B）治疗9位肌萎缩侧索硬化患者流涎，超声引导下将1000U肉毒素注入每个腮腺得两个位置；250U注入下颌下腺的一个部位。结果1周内达最大效果，并可持续3～6个月，这也是第一篇应用证实BTX-B治疗肌萎缩侧索硬化患者流涎有效的报道。 至今，有关局部注射肉毒素方法、固定的仪器设备仍无明确规定，但均以双侧腮腺或/及下颌下腺为注射部位。剂量的使用无论是儿童，还是成人，临床亦未明确规定。研究表明，若每个唾液腺内注射7.5U ～75U的肉毒素[10][11]，结果均安全有效，且有效性并不随使用剂量的增加而增加。 因流涎已接受过手术治疗、头颈部接受过放疗、曾经接受过该治疗、目前正服用氨基甙类药物者及孕妇禁用。 2 手术治疗 微创治疗流涎效果短暂，手术治疗可长时间控制流涎，目前手术大多从减少唾液分泌和促进唾液吞咽两方面解决流涎问题。但因其创伤性大，并发症较多，不易被患者接受。 二 无创治疗 无创治疗包括药物、局部照射、康复、护理及行为调整等治疗，这里主要介绍药物及局部照射疗法。 1 药物 交感及副交感神经分别作用腺体的α受体、乙酰胆碱受体分泌稀薄唾液。另外，交感神经还可作用腺体β受体分泌粘稠唾液。药物主要通过阻断上述受体，间接抑制神经兴奋，减少唾液分泌。 1.1 抗胆碱能药物 抗胆碱能药物主要通过阻断腺体乙酰胆碱受体，间接抑制副交感神经兴奋，减少唾液分泌。常用药物为：阿托品、东莨菪碱、溴环扁酯碱、苄托品、盐酸苯海索等。 至今，应用抗胆碱能药物治疗流涎的经验主要来源于治疗脑瘫患者，1988年Brodtkorb【12】应用东莨菪碱经皮注射治疗18位精神和体质上均有缺陷的患者流涎，应用剂量为1.5mg/2.5cm2，注射24h～72h后15位患者唾液明显减少，但约61%患者出现轻微的口干、困倦等副作用。1996年Blasco PA等【13】应用溴环扁酯碱治疗40位脑瘫患者流涎，因其半衰期长，不易通过血脑屏障，故无中枢副作用。有效率高达60％～90％，但仍有10％～40%的患者不能耐受口干、食欲差、加重吞咽困难等副作用，同样限制了其临床应用。Jongerius P H等【14】总结1966年至2003年期间应用抗胆碱能药物治疗脑瘫等患者流涎的7篇报道，也证实上述药物的有效性。抗胆碱能药物治疗肌萎缩侧索硬化患者流涎，报道少见，缺乏一定的临床经验，有待进一步研究及探索。 1.2 β受体阻滞剂 研究发现，应用抗胆碱能药物治疗肌萎缩侧索硬化患者流涎的同时，虽然减少了唾液分泌量，但增加了其粘稠性。因肌萎缩侧索硬化患者多伴有口腔运动功能障碍，使得粘痰滞留于咽喉部，致使肺炎、窒息的发生率相应增加【15】。鉴于上述现象，有学者建议在应用抗胆碱能药物的同时，β受体阻滞剂的应用也是必要的。它主要是通过阻断腺体β受体减少唾液分泌。常用药物为：普萘洛尔、倍他乐克、美托洛尔等。 目前有关β受体阻断剂治疗流涎的报道只有一篇，即Anthony R.Newall等【16】于1996年应用β受体阻滞剂治疗16位肌萎缩侧索硬化患者流涎。应用普萘洛尔10mg口服2/日或美托洛尔25mg口服2/日，结果发现75％患者在用药后第一周，粘稠唾液量明显减少，且无低血压等其它副作用。虽然此项实验性治疗缺少精密周全记录，但为以后的研究奠定了基础。 2 局部照射 由于药物治疗服用时间长、作用时间短暂，副作用多而严重，使得大多数患者不能耐受。局部照射治疗流涎成为无创治疗的另一种选择。 20世纪70年代Dawes、80年代Marks、Robinson等【17】【18】开始报道应用局部照射可减少唾液分泌。90年代Stalpers等【19】将其用于治疗19位肌萎缩侧索硬化患者流涎，他们都曾应用抗胆碱能药物治疗，但效果不佳。照射部位是腮腺，其中14位患者应用250KV光子，5位患者应用8-14Mev电子,剂量为1周2次共12Gy。随访2～3周后发现74%患者流涎明显改善，但17%出现急性副作用（数日内消失）。结果发现照射初始剂量2次12Gy时安全有效。 此后的研究中，局部照射部位大多为腮腺及下颌下腺，但有关照射剂量、方法等仍存在一定争议。2001年Andersen 等【20】应用局部照射治疗生命时间不到2年的18位肌萎缩侧索硬化患者流涎，在腮腺及下颌下腺应用4～6MV光子1次7.0-7.5Gy进行照射，结果表明除1位发生放射性骨坏死外，其它均得到有效治疗。同年，Harriman M等【21】应用剂量分别为1次8Gy、2次12.5Gy，随访6个月，结果发现1次8Gy时治疗ALS患者流涎有效，增加剂量无效。2007年E.Neppelberg等[7]在CT引导下应用局部内照射治疗14位肌萎缩侧索硬化患者流涎，照射部位仍为下颌下腺和大部分腮腺，剂量为每次7.5Gy 4MV～6MV光子，结果70%患者对治疗满意，且无明显严重副作用。2006年Meningaud 等【22】曾提出如果把局部照射的量规定为应用9-18 MeV中子20Gy，分5次照射同侧腮腺和下颌下腺，可使患者得到满意效果，且无明显副作用。这与1998年Martin Borg等[23]提出的观点相同，但未被广泛接受。也有人[21][23]提出小剂量局部照射即可达一定效果，又可减少副作用的出现。总之，有关局部照射剂量问题仍需进一步研究。 2 o- R ~. |$ I# b4 U2 L
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发表于 2016-6-19 08:52:38
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