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ALS的呼吸治疗 Joshua O. Benditt，医学博士，Louis Boitano，理学硕士，注册呼吸治疗师（RRT） 华盛顿大学医学中心，肺及危重病护理医学 呼吸护理科，华盛顿大学医学中心，西雅图，华盛顿州，美国
ALS发病机理和对呼吸系统的影响
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），或卢伽雷氏症，是一种进行性发展的神经退行性疾病，病因不明。每年10万人中大约有1.4人发病，55岁至75岁之间的人群发病率最高。所有种族都可能患病，男性患病率通常是女性的1.5倍。虽然该病病因不明，但很多潜在的病因假说已经被提出，包括接触神经毒性毒物、遗传或自身免疫疾病、神经生长因子缺乏、病毒性感染等等。无论最初的发病情况如何，ALS典型的疾病模式都是损害神经系统，包括脑干运动神经元、脊髓前角区域、和运动皮质的大锥体神经元。
该病的临床描述一般是：进行性发展的不对称无力，伴有腱反射亢进和肌束震颤。上肢和下肢首发的比例基本相同（40%），球部（延髓）首发比例较小（20%）。开始是行走、平衡、拾物困难，最后所有肢体肌肉的活动都会有困难。球部（延髓）肌肉受累的患者，会出现吞咽困难，呛咳和呼吸困难。诊断依据是病史、体格检查显示的上、下运动神经元损害的体征和肌电图显示的失神经支配及真性肌束震颤的信号。还需要积极排除其他疾病，比如重症肌无力、脊髓压迫、重金属中毒和维生素缺乏等。
ALS对呼吸系统的影响
ALS不会直接影响肺部，但会极大地损害机械呼吸系统。ALS会影响所有机械呼吸系统的主要肌群：（1）上呼吸道肌肉（吞咽异常和咳嗽）；（2）呼气肌肉（咳嗽无力）；（3）吸气肌肉（通气维持不足）。因此，所有ALS患者都面临呼吸并发症的巨大风险；该病最主要的致命原因就是呼吸衰竭。
上呼吸道肌肉功能障碍
由于脑干部运动神经元凋亡，ALS患者常常会出现球部（延髓）肌肉的功能障碍。嘴唇、舌头、咽部、喉部肌肉功能障碍会增加误吸的风险，同时因为声门闭合不全，咳嗽功能也会有影响。吞咽功能会有损害，如何摄入足够的营养对于患者和家属而言都是一个难题。窒息(呛咳)会变得频繁，甚至会因口水而引发。分泌物（口鼻腔）会因水化不足而变得粘稠，因而特别难以处理。流涎（口水）是因为分泌物处理不当造成的，而不是分泌物数量过多。事实上，ALS患者的唾液分泌似乎比正常人少。蛋白-卡路里摄入不足会引起营养不良，体重的快速下降标志着临床医生应该进行仔细的吞咽功能评估。语言和吞咽受到影响之后，患者可能需要辅助设备帮助有效沟通，语言障碍的患者可选择读写板和计算机辅助语言设备。作者们发现：转诊到专业的语言和吞咽诊所对于诊断吞咽和呼吸问题有帮助。同时，逐步指导患者和家属以降低误吸的风险。
呼气肌功能障碍
咳嗽是一种基本的呼吸道保护性反射。由主要位于上呼吸道的神经末梢感受器接受刺激引发，经过一系列复杂神经和肌肉对刺激的反应，将微粒排出呼吸道。咳嗽受体刺激可引起吸入大约60%的最大肺活量（吸气相），然后声门关闭，腹部肌肉收缩，显著提高胸腔内气压（压缩相）。然后声门立即开放，气体由呼吸道高速喷出，清理气道（呼气相）。
ALS患者吸入气体的容量会因为膈肌无力而减小，同时压缩相中声门会因为球部肌肉无力而无法完全闭合，呼气肌肉无法压缩和排出胸腔内气体，因而会在咳嗽的任一或者全部三个阶段遇到困难。Polkey及其同事们针对26名ALS患者的咳嗽功能进行了细致的调查研究，其中16名有呼吸症状，9名没有。他们在患者胃部放置气球测定胃部压力，从而发现：咳嗽功能与呼吸肌肉的力量有关。这一发现似乎是一种临界现象。
呼吸肌力量丧失到一定程度的时候，才会无法咳嗽。因此，最大呼气压，这一临床上常用的判断呼气肌力量的指标，与能否咳嗽并没有直接的关联。吸气肌的力量同样与咳嗽功能没有关联。内窥镜检查有呼吸问题的患者，只有两位存在明显的声门功能障碍，这表明即使声门功能完好也无法保证充分的咳嗽。有些建议用咳嗽峰值流速（PCF）作为有效、无创的咳嗽功能评估指标。根据研究者的经验，正常状态下少于270L/min，疾病状态下少于160L/min，预示着咳嗽功能较差，发生呼吸系统感染的风险较高。
吸气肌功能障碍
ALS经常影响吸气肌，包括膈肌和外侧肋间肌，这会导致呼吸肌力量减弱，限制性肺部疾病，最终会出现二氧化碳潴留和自主呼吸困难。某些情况中，呼吸肌功能障碍导致的呼吸衰竭可能是ALS患者普遍的临床表现。
通常，呼吸肌功能不全的表现，比如呼吸困难，胸闷，会逐步出现，甚至与诊断时的预期不同。随着疾病进展，肺功能检查对于评估呼吸道损害水平和预后情况是极其重要的。Falla及其同事们对218名ALS患者进行了全面的呼吸功能测试。所有的患者都有限制性肺病的表现，总体肺活量、用力肺活量（FVC）、1秒用力呼气容积、最大自主通气减小。平均FVC临床表现为预测值的80%。他们对103名患者进行了持续的肺功能检查，所有指标都随时间而明显衰减。
Black和 Hyatt研究了呼吸困难和接近正常肺活量的ALS患者的呼吸肌功能。最大吸气和呼气压明显降低（分别是34%和47%）。最大肌肉力量的减弱与患者呼吸困难的感觉关系密切。这种关系对接近正常肺活量的ALS患者同样适用。对于球部（延髓）和口腔损害的患者，通过嘴巴精确测量最大吸气压会受到限制，因而鼻嗅吸气压会是更可靠的选择。但是，球部（延髓）损害太严重的患者，还是可能会因为口腔密封不足和上呼吸道塌陷而影响最大吸气压和鼻嗅吸气压测量呼吸肌肉力量的准确性。
夜间通气不足和睡眠呼吸障碍是ALS患者普遍存在的问题，这方面的问题甚至当呼吸肌肉功能只是轻度受损，白天气体交换仍然正常的时候也会出现。睡眠时，神经呼吸肌的控制减弱（信号输出减少）。即使是轻微肌肉无力，加上夜晚通气驱动的正常减少，也会导致夜间低通气，扰乱睡眠体系。夜间低通气的症状和体征在夜间和白天都会有所体现。夜间症状包括空气饥，可观察到的呼吸暂停，端坐呼吸，发绀，躁动以及失眠。白天的表现包括过度嗜睡，晨起头痛或者倦怠，红血球增多和肺动脉高压。护理人员应该对这些症状保持警惕。如果对这些患者的睡眠扰乱性呼吸依然存在怀疑，睡眠研究有助于阐释。
高碳酸血症和肺不张会导致动脉血氧量水平低于预期，但主要的氧合反应问题在ALS患者中并不普遍，除了病程的最后阶段存在肺炎的时候。吸氧作为呼吸功能不全的疗法并不被推荐。但用氧气疗法在临终关怀阶段试图缓解呼吸困难也许是适当的。
ALS中呼吸道并发症的监测和治疗
ALS患者会出现一系列对临床医生和健康护理体系具有挑战性的问题。尽管因为疾病的隐袭性会延迟诊断，但神经病学专家通常能做的，也只是进行ALS的诊断。不幸的是，ALS目前尚没有治愈或者有效治疗的措施。利鲁唑，一种谷氨酸神经递质拮抗剂，仅仅可以延长生命或者延缓机械通气时间大约3个月。因此，ALS患者的健康护理重点应该集中在维持生活质量和对因肌肉萎缩引发的进行性残疾的逐步适应。康复医学专家可以为ALS患者的护理提供建议。
患者移动所需设备的管理，肌肉痉挛的药物治疗，挛缩和皮肤皲裂的预防，辅助沟通技术等等，这些都是需要仔细照管的方面。同时，因为疾病会对呼吸系统造成综合性影响，因此呼吸专家是ALS患者不可或缺的。经常进行肺功能监测可以给疾病预后、选择干预时机、讨论长期机械通气提供有价值的信息。作者们发现，针对ALS患者的最有效的健康护理应该通过综合性多学科机构进行，涉及康复医学、神经学、呼吸医学、语言和吞咽治疗师。接下来着重讨论ALS呼吸道并发症的监测和治疗。
误吸/肺炎风险
误吸和发展为肺炎的风险主要是由上呼吸道功能和咳嗽问题造成的。咽部和喉部肌肉功能障碍会直接导致口腔内容物误吸入肺部。除了通过气道手术导流，目前还没有直接针对喉部和声门功能的疗法。不过，通过药物和治疗减少唾液分泌物的数量还是可能的（表1）。教授患者适当的吞咽技巧以避免误吸也是有帮助的，主要涉及保持头部向下、使用吸管、增加液体饮品粘稠度、吃饭时集中注意力（不要看电视、看书阅读等等）、保持水分充足（每天至少喝两夸脱的水）。另外，当ALS患者病情发展到严重的吞咽困难，误吸很容易发生时，很多专家会建议接受经皮内镜下胃造瘘术，这可以防止大部分误吸发生，同时有助于补充水分，改善营养状况。尽管美国神经病学学会的实践性数据建议：胃造瘘手术应在FVC低于50%之前进行，但本文作者可以在FVC低于13%的情况下为患者进行手术。
| 表1. 涎（口）水过多的治疗策略 | | Amitriptyline (Elavil) 阿米替林 | Glycopyrrolate (Robinul) 格隆溴铵，胃长宁 | Benztropine (Cogentin) 苯托品 | Scopolamine (Transdermal Hyoscine) 东莨菪碱 | Trihexyphenidyl hydrochloride (Artane) 盐酸苯海索（安坦） | | B-blocker (thick secretions) B-阻断剂（粘稠分泌物） | Guaifensin (thick secretions) 愈创木酚甘油醚（粘稠分泌物） | | Salivary gland resection 唾液腺切除术 | Parotid gland irradiation 腮腺放射 | |
咳嗽功能大部分依赖于呼气肌肉，在球部（延髓）功能还比较完好时，可进行机械辅助。Bach假定患者的咳嗽峰值流速（PCF）为最少3L/s时，咳嗽功能充足。PCF在临床上可以通过一个简单的设备（图1）测量，本文作者在临床上经常这样操作。当PCF低于270L/min时，他们仔细地评估潜在的干预措施以提高咳嗽功能。这些干预措施主要包括：教授护理人员手动辅助咳嗽和海姆利克氏操作法。与吸气有关的咳嗽无力可以通过手动注气法提供支持。一个单项阀门喉管连结一个自充气式急救气囊（图2）可以通过一系列呼吸堆叠操作来给肺部通气。单独手动注气法可以提高咳嗽功能，结合腹部快速按压法，可以进一步提高咳嗽的力度。当球部（延髓）功能完好但患者呼气肌严重无力时，机械式充气-排气（咳痰机）可以用来增加咳嗽功能（图3）。
这个设备可以模拟正常的咳嗽过程，这对ALS和其他神经肌病的患者都是有用的。机械定点施压和手动过度充气也许同样对神经肌病患者有益处，可以帮助维持肺部的顺应性、减少患者呼吸做功、处理肺不张。Lechtzin及其同事用食管内气球监测手段测量了一批ALS患者施加定点压力扩张前后的肺部顺应性。他们发现，膈肌损害的患者，肺部顺应性下降，间歇性的定点施压注气法可以提高顺应性。过度充气可以由手动充气或者咳嗽辅助设备来进行。但这一疗法的效果受到球部（延髓）损害程度的限制。随着球部（延髓）和咳嗽功能的恶化，肺部感染的风险可能会加大，这种情况下，气管切开术将是必须的。
图1. 测量咳嗽峰值流量的设备，气垫面罩连结一个莫纳亨峰值流量表。
图2. 手动注气设备，单项阀门喉管连结一个自充气式急救气囊。
图3. 机械式充气-排气的应用，咳嗽辅助设备（咳痰机）连结气管和面罩。
呼吸衰竭
吸气肌肉的进行性衰弱最终将不可避免地导致二氧化碳潴留和高碳酸血性呼吸衰竭。事实上，ALS患者死亡的主要原因就是呼吸衰竭。因此预测患者呼吸衰竭的时间以安排合适的临床干预，帮助患者及其家人解决关于长期机械通气和临终关怀事宜这一核心问题就显得非常重要。不幸的是，要精确预测即将发生的呼吸衰竭是很困难的。因而每次评估呼吸功能不全的症状，例如呼吸困难和端坐呼吸，都是很重要的。夜间通气不足，经常比白天发生的问题出现的早，因此睡眠呼吸障碍的症状，例如睡觉时频繁醒来、形象生动的噩梦、夜间盗汗、晨起头痛、白天过度嗜睡，应该注意观察。对肺功能进行有目的的检测有助于但不能全面地预测即将发生的呼吸衰竭和死亡。直立和仰卧肺活量，FVC，最大吸气压，甚至于膈肌压力检测，都已用来预测呼吸衰竭。
Stambler及其同事考察诸多临床指标以预测ALS的死亡。他们发现血清氯化物对于预测患者时间比较敏感。血清氯化物含量在患者死亡前数月会快速下降，研究人员认为这是对不断加重的呼吸性酸中毒的一种补偿。本文作者很少进行动脉血气分析，因为二氧化碳分压可以一直维持到呼吸衰竭即将发生之前。大多数研究人员对此表示赞同，虽然这依然无法精确预测ALS患者的时间。FVC低于50%的严重限制性疾病，应该仔细地提醒患者考虑在呼吸衰竭之前接受医疗干预。关于FVC的检查频率目前还没有确定，但每3个月检查一次似乎是比较合理的。这个检查用便携式肺活量检查仪器可以很容易进行。口腔肌肉损害严重的患者可能需要通过气垫面罩才能得到比较可靠的结果。与球部（延髓）关联的上呼吸道阻塞会导致用力呼吸模式不均匀，这预示着与呼吸道、咳嗽效率、耐受性有关的预后较差，最好进行无创式呼吸治疗。
利用呼吸机进行无创正压通气（NPPV）支持可以有效提高患者生存时间和生活质量。夜间接受NPPV的ALS患者，认知功能得到提高。最近，一部分ALS患者进行了一项随机对照的关于无创通气的临床实验，以测量生存期和生活质量。92名患者每两个月进行一次评估，22名接受随机的无创通气，19名接受标准化护理，主要当他们端坐呼吸最大吸气压低于预期值60%，或者出现高碳酸血症状时进行。NPPV提高了所有没有球部（延髓）症状和部分有轻微球部（延髓）症状的患者的生存期和生活质量。对于球部（延髓）症状严重的患者，NPPV对生存质量有所改善，但没有提高生存期。
美国神经病学学会实践性参数建议所有ALS患者在出现呼吸损害症状或者FVC低于预期值50%时接受NPPV。NPPV开始的时候通常在晚上进行，因为晚上发生睡眠呼吸障碍的频率高。睡眠研究虽然不是早期必须的措施，但有助于了解呼吸症状还不明显，FVC高于50%的患者的呼吸状况。但是，随着疾病发展，患者白天也经常需要接受NPPV，本文作者的很多患者需要24小时呼吸支持。作者对轮椅进行了改造以携带呼吸支持设备，这样患者在户外也可以进行NPPV。便携式白天使用的NPPV可以比较容易提供，一个双水平正压呼吸机连结一段不太突兀的面罩（比如插鼻管或者鼻枕面罩）即可。一小部分四肢起病发展较慢没有球部（延髓）症状的患者，白天接受喉部通气（MPV）可能有好处（图4、5）。便携式MPV可以采用双水平正压呼吸机支持，但更有效的是采用压力触发容积转换型家用呼吸机。MPV的好处包括进行性呼吸支持和通过呼吸堆积效应带来的叹气和咳嗽功能扩充。
1996至1999年（实践性参数发布之前）开展的一项评估ALS患者NPPV使用情况的调查显示使用率比较低，只有28%呼吸困难和7%FVC低于40%的患者使用该设备。NPPV一个比较好的特点是不需要手术，移动也方便。不幸的是，NPPV也只是维持性方法。所有的ALS患者，都会在某个时刻，因为球部（延髓）症状的不断发展而无法再继续进行NPPV的情况下不发生吸入性肺炎，或者该设备即便24小时使用也无法为患者提供有效的通气支持。这种情况下，有创式通气是维持生命唯一的选择。
图4. 轮椅上患者NPPV的应用。电池组可以独立工作。
有创式通气主要涉及气管切开术和通常为小型容积转换型家用呼吸机的使用。这种支持措施显然可以延长患者时间，20年甚至更长时间都有过报道。不幸的是，有创式通气对于疾病本身的发展也没有疗效，大部分患者肢体肌肉功能会完全丧失彻底瘫痪。大约10%的患者会发展成全身肌肉瘫痪，包括眼外肌，从而发展为“闭锁综合征”，彻底无法交流。这会给患者及其家人在经济和精神上造成巨大的压力。其他家庭成员需要为这种患者提供护理，可能无法从事其他工作。尽管花费较大，但很多接受机械通气的ALS患者反映生活质量提高。大部分患者接受有创式通气都是在紧急入院治疗的情况下进行的，没有事先计划。 Cazzolli和Oppenheimer积累了50位接受有创通气的ALS患者的经验。
他们发现，只有4位（8%）在突发呼吸衰竭和紧急插管前预先选择了气管切开术。很少有ALS患者在呼吸衰竭发生时有提前的明确指示或者遗嘱。作者们开发了一种有启发性的指导，他们发现这对于跟ALS患者协助讨论机械通气和临终关怀特别有帮助。在美国，只有（5%-10%）的患者选择有创式机械通气支持，这可能是多种因素引起的，包括患者认为这样生活质量下降、医生并不提供这种医疗选择、过高的机械通气费用（估计15000美元/月）以及家人无力照顾等等。ALS患者采用机械通气的频率全世界有所不同，从几乎没有（英国）到高达48%（日本），这似乎与文化视角、观点，经济财政状况和健康护理体系结构差异有关。
ALS患者的临终关怀
ALS是一种无法治愈的进行性疾病，会导致患者严重瘫痪，最终死亡（如果没有选择有创通气支持的话）。从诊断时算起，平均生存时间大约是3到5年。ALS患者很少选择有创通气，因而，大部分护理时间都花在向生命“终点”进发的过程中。关于ALS患者临终关怀的论文比较少。事实上，更多的注意力集中在医疗辅助安乐死的课题上而非对这种患者的支持性治疗上。幸运的是，我们可以在减轻一些最折磨ALS患者的症状上有很多作为，从而提高他们最后阶段的生活质量。以下几个方面对于ALS患者特别重要：生理需要（例如：轮椅、移动设备等等），疼痛问题、营养、患者和家人的心理需要、口水分泌物痰液和呼吸困难。
没有哪个健康护理机构可以解决所有这些临终阶段的问题，只有跨学科团队可以给患者带来较大的好处。本文作者们组织了一次关于疾病诊断和预后的公开讨论，其中包括经常性地症状询问和家访都能显著减轻这些病者的痛苦。呼吸困难可以通过NPPV有效应对，必要的时候还可以适量用麻醉剂。家庭式临终关怀服务价值无可估量，应该被提供。也许最重要应该被牢记于心的是：尽管目前还没有治愈ALS的方法，但良好的医务护理还是可以提供的。
参考文献：略
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发表于 2016-1-26 21:46:08
发表于 2016-1-27 01:51:36
辛苦了！
发表于 2016-1-27 08:35:30
