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在最近发表于《Aging Cell》的研究中,南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心(MUSC Hollings Cancer Center)的研究人员注意到,缺乏P17/PERMIT蛋白质的小鼠,会随着年龄增长而表现出明显的运动功能异常体征,包括丧失协调性和力量,与肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的症状非常相似。研究团队表明,缺乏这种蛋白质会导致受损线粒体的积累,从而影响运动功能。而使用一种破坏受损线粒体的药物进行治疗,能够恢复小鼠的运动功能,治疗ALS的前景令人振奋。
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该研究领导者Besim Ogretmen博士说:“我们没有预期会在小鼠模型中发现神经损伤问题,因为它们年幼时没有任何症状。然而,当它们衰老时,我们能够看到类似ALS的神经系统问题。实验室里的细心观察帮助我们发现了一个有趣而意想不到的机制,这可能带来创新疗法,在临床上克服ALS这样的疾病。”
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Ogretmen团队已经在癌症背景下研究P17/PERMIT多年了,该蛋白质负责将一种特定的酶运送到线粒体。作为能量工厂,线粒体是正常细胞功能所必需的。但是,当线粒体受损或发生故障时,细胞必须清除它们以保持健康,该过程被称为线粒体自噬(mitophagy)。 2 H# ~6 b3 Q# V( \3 c6 Q6 ^
线粒体自噬由P17/PERMIT的活动触发。P17/PERMIT运送到线粒体的酶的作用是制造一种叫做神经酰胺(ceramides)的分子,产生这些神经酰胺是启动线粒体自噬所需要的。当P17/PERMIT不存在时,整个过程会被中断,受损线粒体无法启动自毁,而是会积累起来。
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了解这种积累背后的机制后,Ogretmen团队立刻意识到他们已经在癌症研究中开发出一种可以克服P17/PERMIT缺乏、恢复线粒体自噬过程的药物。对于癌症,该药以大剂量使用,以便积聚在线粒体中,切断肿瘤细胞能量供给。而对于神经退行性疾病,该药以低剂量使用,通过防止受损线粒体积累来保持细胞健康。 / i4 r: R1 n( k1 y
3 k7 R5 Z {+ T7 p 在这项新研究中,接受该药物治疗的老年小鼠恢复了一些协调性和力量。Ogretmen博士解释说:“它们变得几乎和同龄的健康小鼠一样。”
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虽然该药物在小鼠研究中很有希望,但在用于人体之前,还必须克服许多挑战。Ogretmen团队必须解决的一个挑战是,该药物无法通过保护大脑的屏障。他们不得不使用特殊的技术,每天将低剂量药递送到小鼠大脑。在接下来的研究中,Ogretmen团队将探索使这种药物更有效地通过血脑屏障的新方法。 2 }* e `4 [! V/ T6 y# ^
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