5 D4 J) r. P! G. R8 K. u6 s2 J
一项最近发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的临床前研究发现，获批治疗帕金森病的药物Requip（罗匹尼罗，ropinirole）可能成为肌萎缩侧索硬化（ALS）的潜在疗法。
, ]- K0 b! ]4 {5 a
! E/ e: Y" D& C, Q" A O
大部分ALS病例（90-95%）被认为是散发的，只有5-10%的病例是遗传的，或者说是家族性的。大多数ALS病例的散发性质导致难以建立该病模型、难以识别致病基因和潜在治疗性化合物。
; v+ G' P+ u M B9 y' P) `/ ~
因此，虽然已经发现十几个基因中的突变会导致家族性ALS，比如SOD1、TDP-43和FUS基因，但散发性ALS的病因很大程度上依然是未知的。
6 |, J2 `6 ?( x& ^2 {8 ?
不过，越来越多的证据指出，散发性ALS和非SOD1家族性ALS之间存在着一些共同特征，提示抑制这些共同特征的化合物可能代表着适用于广泛ALS患者的新型治疗药物。
5 {2 ?5 W5 d4 w; n1 n
日本研究人员通过建立散发性ALS模型，评估了所选择化合物在各种ALS病例中的治疗效果。
% r$ R* ]6 n4 s, w& k, E4 N1 r
他们从诱导多能干细胞（iPSCs）生成了运动神经细胞。这些iPSCs衍生自32位散发性ALS患者的已分化细胞，可以生成体内任何细胞类型。
" Y; ^8 n& d4 C8 l) I
这些细胞能够在体外模拟患者的遗传和临床多样性，这使得它们成为散发性ALS的成功细胞模型。
8 A6 K5 _2 \1 w
“我们清楚地证明，iPSC技术能够生成精细的疾病模型，这些模型可以精确反映遗传性疾病甚至散发性疾病的临床特征，” 研究人员写道。
9 ~8 |( F6 W y: P L4 q8 i# u
研究人员在非SOD1家族性ALS模型中分析了超过1000种获批药物的疗效、严重副作用和穿过血脑屏障的能力，发现Requip是最好的潜在疗法制剂。
7 q' U! n( D- a/ J+ |* q' F0 B# f8 y% _
Requip是一种抗帕金森病药物，可以替代大脑中的多巴胺。多巴胺是神经细胞之间至关重要的化学信使，最近的研究表明，多巴胺是运动神经细胞功能的调节因子。
) U9 r5 f& k! B: C& R/ e6 p# m
4 @; z" @0 ^, B# x6 T
研究人员将Requip添加到散发性ALS模型，发现它可以抑制大部分模型中的细胞死亡、异常蛋白质聚合和神经细胞萎缩，以及氧相关损伤性分子的产生。
7 w8 ?' c$ d" M9 i& \: P
大多数应答Requip的散发性模型表现出与TDP-43和FUS家族性ALS模型相似的特征，而那些没有应答的模型则拥有与SOD1家族性ALS模型更相似的基因表达谱。SOD1家族性ALS模型也对Requip无应答。
1 A8 r% H" [8 @ X
这些发现强调了Requip治疗广泛家族性和散发性ALS病例的潜力。
7 r- E( K$ ]$ h: ?4 R
对Requip所诱导基因活性改变的额外分析表明，涉及到炎症-脂肪降解-和多巴胺相关通路。
& i+ {3 l* l0 M. a
研究结果支持使用这种方法来生成散发性ALS模型，从而更好地理解特定ALS病例背后的机制，并识别新的候选疗法。
/ P1 X! V6 O" u9 q
研究团队表示，这种方法可能也适用于其他神经退行性疾病，比如帕金森病和阿尔茨海默病。
: b2 o7 D M. |2 I' H( u- G! L
& x; p& E) b. S: R0 U4 `; K 
发表于 2018-9-23 13:55:54
发表于 2018-9-23 19:42:24
