Sci Adv：检测神经元线粒体健康状况的工具可能有助于开发ALS疗法

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       在一项最近发表于《科学·进展》（Science Advances）的研究中，斯克里普斯研究所的科学家团队开发出一种新的工具，可用于寻找有潜力疗肌萎缩侧索硬化（ALS）等线粒体相关神经退行性疾病的药物。

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       该工具可以通过直接测量神经元中线粒体的健康状况来筛选数以千计潜在药物。一项针对2400种化合物的测试筛选发现，有几种化合物能够改善线粒体健康，并保护这些细胞能量来源免受疾病相关损害。

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       线粒体是一种微小的特殊结构，通过将氧气和营养物质转化为三磷酸腺苷(ATP)形式的化学能，为细胞提供大部分能量。

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       目前越来越认识到的是，神经元内的线粒体损伤是ALS、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的重要因素。

       许多ALS相关基因在线粒体功能中发挥作用，在疾病模型和患者中进行的研究表明，线粒体损伤是ALS的核心组成部分。

       该研究资深作者、斯克里普斯研究所Ronald Davis博士说：“虽然在寻找有效疗法的过程中尚未被强调，但线粒体失灵是许多神经退行性疾病的特点，也是保证神经元生存所必须纠正的问题。所以我坚信，找到保护线粒体的分子是对抗这些疾病的方法。”

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       要找到新药物来纠正这种损伤，可能需要测试数以千计的实验性化合物，以识别出最有潜力成为药物的化合物。这一过程被称为高通量筛选。

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       研究人员通常首先在基于细胞的系统中进行药物筛选过程的最初步骤，然后在动物模型和人体进一步测试最佳候选药物。然而，由于神经元细胞的培养很难维持，目前用于测试线粒体功能的筛选系统使用的是大脑外的细胞。

       为了解决这一问题，Davis和他的团队开发出一种使用培养小鼠大脑神经元的系统，可以同时测试数千种化合物。

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       这些神经元内的线粒体被标记，暴露于荧光灯下时会发光。研究人员收集和分析了显微镜下的图像，以记录线粒体的数量、形状(有缺陷时变得小而圆)。以及线粒体健康的其他代谢标志物。

       为了验证该系统，研究团队筛选了2400种化合物，其中许多是现有药物，发现了149种能够增加线粒体数量、使线粒体变得更细长，或者能够增加线粒体代谢功能的“命中”化合物。

       第二次筛选将确认的化合物数量减少到67种，即所谓的神经元有丝分裂调节剂(MnMs)。其中32种能够延长神经元线粒体，45种能够增加线粒体数量，33种能够改善线粒体健康。此外，61种被确认的化合物可以直接增加代谢功能，包括显著增加ATP的产生。

       为了确定这种筛选方法能否用于治疗发现，研究人员将使用和不使用MnMs培养的神经元细胞暴露于3种已知会损害线粒体的应激压力下：毒性A-beta(1-42)低聚物、过氧化物和过量神经递质谷氨酸。

       在未用MnMs治疗的细胞中，线粒体在3种应激压力下均受到严重损害。然而，MnMs治疗的细胞中的线粒体却受到了保护。总体而言，7种MnMs提供了对3种应激应力中至少一种的完全保护。

       其中一种是达克罗宁（dyclonine），能够增加ATP的产生并改善神经细胞功能，因此被选作进一步的分析。

       研究人员最后测试了达克罗宁作为MnMs的代表能否改变小鼠的线粒体功能。在饮水中加入达克罗宁7个月后，小鼠神经元中的线粒体功能得到增强。

       Davis说：“为什么达克罗宁会对神经元中的线粒体产生这样的效果仍然是个谜，我们没有预料到这一点。但我们发现的化合物给了我们很大的希望，我想在特定神经退行性疾病的动物模型中进行测试时会看到有益的效果。”

       研究人员总结道:“未来的研究将包括识别这组重要小分子的分子靶点，并测试它们在体内和动物疾病模型中的有效性。”

       论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/2/eaaw8702

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