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一项最近发表于《Acta Neuropathologica Communications》的小鼠研究提示，充满并包围大脑和脊髓的透明无色液体脑脊液（CSF），可能将肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者神经细胞中的毒性蛋白质聚合物从一个细胞扩散到其他细胞。
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反复注入ALS患者的脑脊液后，动物会出现运动和认知障碍，以及脑部炎症和其他ALS样的细胞改变。提示脑脊液在疾病特征的传播中发挥作用。
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ALS的一个分子特征是神经细胞中TDP-43蛋白的聚集。这种蛋白质的正常功能是稳定细胞核内的RNA分子，但在ALS患者中，TDP-43会不正常地折叠并在细胞质中积聚，形成毒性蛋白质聚合物或团块。
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这些团块会影响线粒体的正常功能，促使运动神经元死亡，导致运动功能进行性丢失。
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这种蛋白质的行为还被认为有些像朊病毒，一些错误折叠的TDP-43会促使其他看似正常的TDP-43蛋白质折叠不当并形成团块，该过程会将疾病从一个神经细胞传播到另一个神经细胞。
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研究人员提出，ALS患者的脑脊液携带可能导致疾病的因子，潜在成为散布ALS的途径，包括在大脑和脊髓中传播TDP-43团块。
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在新的研究中，加拿大CERVO大脑研究中心（CERVO Brain Research Centre）的研究团队进行了一项实验，将ALS患者的脑脊液反复注入携带人类TDP-43蛋白的小鼠脑脊液中。这种人类版本的蛋白是研究TPD-43团块扩散所必要的，因为注入的脑脊液也源于人类。
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研究人员收集了10名散发性ALS患者(平均年龄58岁)的脑脊液样本，这些患者的病情从轻微到严重不等。作为对照，还从5名年龄匹配的正常颅压脑积水病理个体(NALS)中抽取了样本。
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运动神经元样细胞的初步实验表明，淤积ALS患者的脑脊液会增加炎症标志物NF-κB和TDP-43的细胞质错误定位。
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向小鼠注射ALS患者脑脊液(ALS-CSF) 14天还会导致TDP-43错误定位，而且大脑和脊髓的运动神经元中会形成聚合物。在注射对照脑脊液或假溶液的小鼠中没有观察到这一特征。
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与对照组小鼠相比，注入ALS-CSF的小鼠还出现了神经肌肉接头丢失、反射丧失、身体活动能力下降、运动障碍、体重下降和步态异常。小鼠的肌肉组织也发生了变化，包括肌肉死亡、免疫细胞浸润、脂肪积聚和肌肉萎缩。
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值得注意的是，在没有携带人类TDP-43的小鼠中，注入ALS-CSF没有触发TDP-43在运动神经元中聚集，但这些动物也表现出一些运动损伤和肌肉损伤。
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ALS-CSF注入导致神经细胞显著死亡，参与运动神经元和肌肉之间沟通交流的神经递质减少约50%，并引起神经丝和外周蛋白（peripherin）水平改变，这被认为是运动神经元变性退化的触发因素。
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对脊髓白质的评估显示，星形胶质细胞和小胶质细胞增加，而这两种细胞已知是损害ALS患者大脑免疫反应的促进因素。炎症标志物，比如NF-κB和壳三糖酶（chitotriosidase），也有所增加，而抗炎标志物精氨酸酶-1（arginase-1）降低。
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结果还表明，注入ALS患者脑脊液会导致小鼠记忆障碍和认知行为异常。
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研究人员随后检测了在注射ALS-CSF后，小鼠海马体和大脑皮层神经细胞中产生了哪些蛋白质。
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除了蛋白质产生明显减少外(可能反映mRNA信息转化为蛋白质的过程受阻)，这些神经细胞中的蛋白质含量也出现了变化，提示代谢应激增加、结构不稳定、神经传递和突触通讯不足。(突触是两个神经细胞之间沟通交流的连接点。)
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进一步的分析表明，线粒体在对ALS-CSF的反应中聚合，而且在需要时也无法被替换。其他线粒体功能标志物也存在异常。
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这一发现支持脑脊液可能含有与ALS扩散有关的毒性因子的观点。研究人员写道，这可能为“发现新的治疗靶点开辟新的研究途径”。
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还需要更多的研究来了解是哪些脑脊液因子导致了在小鼠中的疾病样特征，以及疾病进展速度不同的患者的脑脊液是否会产生不同的特征。
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研究人员总结道:“还需要进一步检查更长时间的脑脊液注入对疾病严重程度的影响，以及停止脑脊液注入对疾病进展的影响。”
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发表于 2020-6-22 00:03:34
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