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肌萎缩侧索硬化的营养支持治疗与经皮内镜下胃造瘘 李晓光
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateralsclerosis，ALS）/运动神经元病(motor neuron disease，MND）是一种致死性神经系统退行性疾病，由于上、下运动神经元变性导致延髓部、四肢、躯干、胸部及腹部肌肉逐渐无力和萎缩。该病隐袭起病，进展缓慢，多因肺部感染引起呼吸衰竭而死亡。发病率约1.5/10万，患病率4~6/10万。发病年龄平均55岁，发病起平均存活3.5年，5年后有20%患者存活[1]。
ALS是一种少见疾病，尚无治愈的办法。但随着对该病认识程度的提高，目前临床已达成一定共识，即治疗ALS的目标为提高患者生活质量，延长存活时间。除了及早、恰当和准确的诊断外，治疗方面如多学科小组的照料、神经保护性治疗（即利鲁唑）、症状治疗、有创及无创呼吸机辅助呼吸支持及肠内营养支持对提高患者生活质量，延长存活时间有一定价值。由于国内开展临床营养支持的研究不多，特介绍其近年临床研究进展。
50%~70%的ALS患者最终将出现咽喉部肌肉萎缩无力即延髓麻痹症状，如吞咽困难、饮水呛咳及吸入性肺炎甚至窒息，营养摄入受限。随着病情的进展，如患者有上肢无力会限制其进食的能力，导致摄食时间延长、进食减少，不能摄入足够的蛋白质、热量和水。而目前有证据提示ALS患者机体代谢率增高、能耗增高。这几种情况同时或单独发生均可造成ALS患者营养不良发生率增加[2]。
一、ALS患者的营养状态与预后 Desport等[3]观察了55例ALS患者7个月内的营养状况，测定了其体重指数（body mass index, BMI）、4种ALS神经功能评估量表及用力肺活量（forcedvital capacity，FVC），发现16.4%的患者存在营养不良（BMI＜18.5 kg/m2）。Worwood和Leigh[4]在47例英国ALS患者中以体格测量值（中臂周长及三头肌皮肤褶皱厚度）为标准，认为21%的ALS患者存在中至重度的营养不良。而Mazzini等[5]报道了66例ALS患者中有53% BMI＜20 kg/m2，55%体重下降超过平时体重的15%。由于对营养不良的定义认识不一致、测定和评估营养状况的指标不统一以及测定和评估时ALS患者的年龄及疾病进展的阶段不同，各个研究报道ALS患者存在营养不良的比例有所不同。目前认为营养状态及体重减轻是ALS预后的独立预测因素。ALS患者本身存在肌力减退、免疫功能损害及组织存活能力下降，如果不提供有效的营养支持，患者就会出现营养不良，影响肺功能及生活质量。多项研究发现体重降低可缩短ALS患者存活时间，存在营养不良时其死亡风险将增加7.7倍[3]。
二、ALS患者的营养支持 在ALS诊断后的整个病程中进行营养管理和评估，对延长患者存活时间及优化症状干预时机至关重要。
ALS患者的营养支持包括改变饮食结构、增加营养素摄入及选择进食途径两个方面。当ALS患者出现咀嚼和吞咽问题时，应建议患者改变食谱、少食多餐、进食软食，并接受吞咽训练。由上肢无力导致进食困难的患者应改变进食时的姿势，使用特别餐具如质量轻、手柄长的餐具或可移动的臂架等。这些辅助措施仍不能保证足够的营养时，应考虑选择管饲及肠内营养支持，包括通过鼻腔到胃的置管如鼻胃管（nasogastric tube，NGT)及手术胃肠造瘘口置管如经皮内镜下胃造瘘(percutaneous endoscopic gastroscopy, PEG)及经皮放射引导造瘘置管术（percutaneous radiological gastrostomy，PRG），直至终末期进行肠外营养如静脉补液。NGT鼻饲能较好地解决短时期内存在吞咽困难的营养问题，但患者痛苦较大，长期使用会导致鼻、食管粘膜糜烂，吸入性肺炎的发生率也较高。PEG最早在1980年提出，是在内镜引导下经皮穿刺留置胃喂饲管，达到人工肠内营养的目的。PEG无需全身麻醉，操作快捷、痛苦少,是长期维持营养的最好方法。PEG置管后患者可以不减少经口摄食，主要为患者提供了维持营养和给药的便利途径。患者仍可经口进食及进水，充分认识这一点并告知患者是非常重要的，这可提高患者对PEG的接受程度[6]。
1.PEG的主要目标：PEG的主要目标是改善患者营养状况、维持体重、尽可能延长存活时间及提高患者生存质量等。想要最大限度地改善患者的存活和生活质量，需要不断评估吞咽困难的发生情况、早期体重的丢失程度及改良ALS功能评分量表（ALS FRS-R）得分变化情况，以确定选择PEG置放的最佳时机。同时，对PEG本身的作用需要有明确、客观的认识，即其作用是长期营养支持的途径和手段，而非病因治疗。其改善疾病的临床结局如存活时间，生活质量及减少吸入性肺炎的作用也是通过改善机体整体状况实现的，而且由于评价标准不同，目前尚需更多的循证医学研究以确定其对各项临床结局的价值。
2.PEG的作用：1995年Mazzini等[5]首先报道了将PEG用于ALS，前瞻性地研究了其ALS中心的166例ALS患者，随访3年。他们建议了其中69例做PEG，比较了31例同意接受者和35例拒绝者的存活时间，在6个月时两组死亡率并无差别，但之后PEG组死亡率降低，非PEG组BMI显著下降，而PEG组通过补充营养使BMI下降幅度缩小。之后各国将PEG广泛用于ALS患者中出现延髓麻痹者。有较多研究确定PEG可以起到维持患者体重及BMI的作用，并显著提高存活时间。Chio等[7]于2002年进行的人群研究收集了意大利西北部26个神经科221例ALS患者，22.5%为延髓部起病。其中52例（24%）做了PEG，PEG组与非PEG组比较存活时间显著延长（915 d，而总体平均存活时间为2.5年），存活率提高3倍。但Mitsumoto等[8]于2003年将137例行PEG置管与187例未做PEG但同样有延髓麻痹表现的ALS患者以ALS FRS-R评分等于或小于5进行匹配后，分析两组存活时间，结果未发现差别。而2006年Shaw等[9]回顾了英国5年内98例ALS患者进行PEG、PRG及NGT等3种置管术后的存活情况，发现平均存活时间分别为6.31、7.13及0.95个月。PEG和PRG的存活时间无明显差异，但比NGT差异均有统计学意义，作者给出的解释为：NGT组患者多为终末期患者，无法做PEG或PRG，故存活期短是意料之中的，其他类似的研究大多未将做NGT的ALS患者单列一组进行对比。他们进一步分析发现，夜间血氧水平正常的患者存活时间长于夜间血氧低的患者，因此推荐使用夜间血氧作为评估术后存活时间的指标。
3.PEG置管时机：大多数ALS患者需要进行PEG置管，原则上宜早不宜迟，但具体时机应该个体化，要考虑FVC预测值、吞咽障碍的出现、营养不良的程度及患者的整体状况。快速的体重下降是PEG置放的关键指征，通常体重下降超过平时的10%，BMI＜18.5 kg/m2时要考虑PEG置放。美国神经病学学院（American Academy of Neurology， AAN）制定的ALS治疗指南建议，最好在出现吞咽障碍以后马上置放，并提出PEG置放时FVC不应低于预测值的50%，且不建议在终末期使用[10-11]。Chio等[12]于1999年将50例做了PEG的ALS患者与100例未做者按年龄、FVC、疾病严重程度及发病部位等匹配后比较发现，行PEG时FVC较高者或体重丢失少者存活时间更长。但有研究发现，呼吸功能损害严重时可行PRG，因其安全，只需局部麻醉，不用镇静剂。也有研究显示无论FVC＞65%或＜50%时行PEG均安全可靠。2002年Gregory等[13]对33例FVC＜50%的患者进行PEG置管成功，认为存活益处与PEG置管时的FVC值无关，因此对将FVC作为选择PEG时机的标准提出质疑。Forbes等[14]于2004年进行了一项关于苏格兰MND/ALS患者PEG的频率、时机选择和结局的研究，发现1989年至1998年间确诊的1226例ALS患者中有142例做了PEG置管，在所有患者中，累积PEG置管率为11%；PEG置管平均年龄是66.8岁，病程平均为24个月；从PEG管置入后中位存活时间是146 d；手术后1个月内的死亡率是25%；与未手术组相比，PEG并不能延长存活时间。该研究为人群基础上的回顾性研究，且是AAN的ALS指南发表前的情况，在适应证的选择和呼吸功能的评估上并不完善。2004年Bradley等[15]回顾了自1999年AAN制定ALS治疗指南后进行注册登记的1000例ALS患者的资料，发现PEG置管率明显增加，尤其是FVC<50%预测值的患者，做PEG置管的患者中有48%符合1999年指南标准，而只有20%符合指南标准的患者进行了PEG置管，作者认为临床医生和患者都对PEG的价值认识不清。
2009年10月AAN改进了1999年指南，进一步明确了PEG的价值为：维持体重及延长存活时间，发布了改进后PEG置管的评估流程图（图1），并建议今后研究方向为确定PEG对其他临床结局指标的影响程度[16]。
4.PEG的风险与并发症：虽然PEG在ALS患者中使用广泛，但也有许多局限。终末期ALS患者营养状况大多较差，但因为呼吸功能严重受损，PEG置放风险加大[12]。研究发现中度至重度呼吸功能损害者行PEG预后不佳，原因可能和手术中或后膈肌运动能力下降有关，另外有些患者咬肌痉挛，无法置放。Langmore等[17]对截至2006年的资料进行系统评价，提出行PEG后的ALS患者出现轻微的并发症包括置管位置错误、造瘘管堵塞、局部感染(2%～16%)，严重的并发症包括操作失败(8%～45%)、胃出血(3%)、操作相关死亡(2%)及30 d内死亡(4%～10%)。
总之，PEG是针对ALS延髓麻痹患者维持长期营养及预防呛咳的最好方法，临床证据充分，临床实践指南推荐及早使用，可维持患者体重和延长存活时间。但是否能确实影响其他临床结局如提高存活质量，PEG的具体置放时机及评估指标等仍需更多的循证医学研究。
参考文献 [1]李晓光, 郭玉璞. 运动神经元病流行病学//李士钊, 程学铭, 王文志, 等. 神经疾病流行病学. 北京：人民卫生出版社，2001：284-289. [2]Desport JC, Preux PM, Magy L, et al. Factors correlated with hypermetabolism in patients with amyotrophiclateral sclerosis. A J Clin Nutrition, 2001, 74：328-334. [3]Desport JC, Preux PM, Truong TC, et al. Nutritional status is aprognostic factor for survival in ALS patients. Neurology, 1999, 53: 1059-1063. [4]Worwood AM, Leigh PN.Indicators and prevalence of malnutrition in motor neurone disease. Eur Neurol,1998, 40: 159-163. [5]Mazzini L, Corra T, Zaccala M, et al. Percutaneous endoscopic gastrostomy andenteral nutrition in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol, 1995, 242:695-698. [6]Loser C, Aschl G, Hebuterne X, et al. ESPENguidelines on artificial enteral nutrition-percutaneous endoscopic gastrostomy(PEG). Clin Nutr, 2005, 24: 848-861. [7]Chio A, Mora G, Leone M, et al. Early symptom progression rate is related toALS outcome: a prospective population-based study. Neurology, 2002, 59: 99-103. [8]Mitsumoto H, Davidson M, Moore D, et al. Percutaneousendoscopic gastrostomy (PEG) in patients with ALS and bulbar dysfunction. AmyotrophLateral Scler Other Motor Neuron Disord, 2003, 4: 177-185. [9]ShawAS, Ampong MA, RioA, et al. Survival of patients with ALS following institution of enteralfeeding is related to pre-procedure oximetry: a retrospective review of 98patients in a single centre. Amyotroph Lateral Scler, 2006, 7: 16-21. [10]Miller RG, Rosenberg JA,Gelinas DF, et al. Practice parameter: the care of thepatient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidencebased review): report ofthe quality standards subcommittee of the AmericanAcademy of Neurology.Neurology, 1999, 52: 1311-1323. [11]李晓光. 经皮内窥镜引导下胃造口术在神经系统疾病治疗中的应用. 中国医学科学院学报,2008, 30: 245-248. [12]Chio A, Finocchiaro E, MeineriP, et al. Safety and factorsrelated to survival after percutaneous endoscopic gastrostomy in ALS.Neurology, 1999, 53: 1123-1125. [13]Gregory S, SiderowfA, Golaszewski AL, et al Gastrostomy insertion in ALS patients with low vitalcapacity: respiratory support and survival. Neurology, 2002, 58: 485-487. [14]Forbes RB, ColvilleS, Swingler RJ, et al. Frequency, timing and outcome of gastrostomy tubes foramyotrophic lateral sclerosis/motor neurone disease--a record linkage studyfrom the Scottish Motor Neurone Disease Register. J Neurol, 2004, 251: 813-817. [15]Bradley WG,Anderson F, Gowda N, et al. Changesin the management of ALS since the publication of the AAN ALS practiceparameter 1999. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord, 2004, 5:240-244. [16]Miller RG, JacksonCE, Kasarskis EJ, et al. Practice parameter update: the care of the patientwith amyotrophic lateral sclerosis: drug, nutritional, and respiratorytherapies (an evidence-based review). Neurology, 2009, 73: 1218-1226. [17]Langmore SE, Kasarskis EJ, MancaML, et al.Enteraltube feeding for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. CochraneDatabase Syst Rev, 2006, 18 (4): CD004030.
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发表于 2016-5-24 12:00:36
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