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索尔克科学家发现，缺乏一种microRNA分子的小鼠，会出现致命的神经退行性症状
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根据2015年12月18日发表于《科学（Science）》期刊的一篇论文，一小片人类DNA（比典型基因小几千倍）产生的分子，对人体能否控制肌肉具有至关重要的影响。 ; T$ B; ?! C7 a3 I0 W* D5 [9 D
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在这篇论文中，索尔克研究所（Salk Institute）的科学家们报告：如果动物无法产生多种microRNAs（微RNA）基因分子中的一种，会发展出毁灭性神经退行性疾病（比如ALS和SMA）的症状。 4 L. L: }1 z9 B# _ n! e
这些发现颠覆了之前对microRNAs在神经系统中作用的理解，开启了通过纠正功能失调的microRNAs来治疗神经退行性疾病的新路径的大门。 2 `- h! [4 e; h5 N
“这确实打开了可能性的新世界，以另一种方法来理解这些神经退行性疾病” 该研究资深作者、霍华德休斯医学研究所研究员、Benjamin H. Lewis主席Samuel Pfaff说道。 , w5 Q8 |( R ^% _
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索尔克科学家发现，缺乏一种microRNA分子的小鼠会出现致命的神经退行性症状。正常对照小鼠中运动神经元与肌肉之间的突触（上）。在缺乏microRNA分子microRNA-218的小鼠中，神经肌肉接头存在严重缺陷，运动神经元变性退化。突触前运动轴突为绿色，突触后肌肉表达的乙酰胆碱受体为红色。重叠区域用黄色标识正确形成的神经肌肉接头。
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MicroRNA分子是一个相对较新的科学兴趣点。当全人类基因组在2003年被绘制时，编码蛋白质的基因是疾病和基础研究的主要关注焦点。 ' I! X5 |/ t# W& k
微小的“非编码”RNAs，创造microRNAs，1993年通过蠕虫中的研究首次被发现，不过，科学家对它们重要性的认识还不清楚。但是，microRNAs多年来被分子生物学家所忽视，因为它们的尺寸小，而且无法编码蛋白质。
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一旦microRNAs被产生，它们会依附于现有的信使RNAs，并阻止其在细胞中产生更多的蛋白质。这种影响就像轻微调低细胞中某些事的“音量”，而不是打开一个新的“频道”。
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“MicroRNAs不是细胞中引人注目的基因开关，不同于其他的基因调节器。相反，microRNAs是基因活性的微调控制（器）——这也是它们在细胞中的作用更难以被确定的另一个原因”Pfaff说道。
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“由于多种原因，这些小RNA没有获得大量关注，但我们看到了microRNAs值得更多关注的线索，尽管它们可能不是最强力的基因调节器”论文第一作者、Pfaff实验室研究生Neal Amin说道。microRNAs应该被更详细地考虑的证据，源于新兴的认识：参与microRNA产生的基因，在ALS和SMA患者中频繁地发生突变。
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使用精细的方法对运动神经元中的RNAs集合进行标记、净化和排序，Amin发现，一种被称为miR-218的microRNA，在运动神经元中特别丰富，而且是独一无二的。 % ~- X! `& d+ c; ]! X
“对于我们而言，这是个重大标志” Pfaff说道。 0 m$ J6 Q1 e/ s" K; v' V, Y
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在他们最新的论文中，索尔克研究人员使用一种新颖而强大的基因编辑技术——CRISPR-Cas9，来精确地剪掉在小鼠基因组中负责生成miR-218的微小DNA片段。该团队还进行了几个生物信息学测试，发现这种微小RNA直接控制超过300个基因。 ( ?, o9 i* Z l& e5 B6 u
“之前的研究已经将microRNAs与神经细胞发育（神经形成）中的缺陷联系起来。这也正是大多数人预期我们microRNA会发生的的（情况）” Pfaff说道，“然而，我们实验中的神经形成完整无缺。”
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虽然小鼠正常发育了它们的神经系统，但在神经与肌肉的特定连接处，信号就开始出错。小鼠运动神经元随后变成过度兴奋的，就像在ALS和SMA中运动神经元开始死亡之前所观察的那样。
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虽然实验结果与ALS等神经退行性疾病的病程非常相似，但作者们警告说，这个实验是第一步。ALS是一种致命的神经退行性疾病，只有大约5%的病例是遗传性的，该病的大多数病例似乎是由于遗传和环境因素复杂的共同作用而导致的。 : W7 B7 U+ @3 ~# t$ Z0 Q0 f1 W6 s: s2 K
“我们还没有直接显示出运动神经元病和这种microRNA之间的联系”Amin说道，“接下来是进一步研究这种microRNA与运动疾病患者之间的直接联系。” 0 N, p3 S+ |/ M7 V7 o
如果未来的研究证实功能失调的microRNAs在这些疾病中发挥作用，那么最近其他的生物医学进步就会带来希望，有可能恢复细胞中的microRNA功能，Pfaff补充道。
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不过，这项研究发现的意义，甚至超越特定的运动神经元疾病。
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“这项研究打破了一些关于microRNAs在神经系统中作用的常见偏见，这为人们打开了一扇门，从而开始将microRNAs作为一类可能与多种类型神经退行性疾病有关的分子进行研究”Pfaff说道。
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