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研究发现提供新的疗法靶点
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2016年10月20日——虽然只有10%的肌萎缩侧索硬化（ALS）病例是遗传性的，但其中相当数量是由影响结合遗传物质RNA的蛋白质的突变导致的。加州大学圣迭戈分校医学院研究人员们研究了几个携带一种RNA结合蛋白hnRNP A2/B1中的突变的ALS病例。在这项10月20日发表于《神经元（Neuron）》期刊的研究中，他们描述了这种蛋白质的损害是如何通过扰乱（scrambling）至关重要的细胞通信系统（cellular messaging systems）促进ALS发生发展。
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“我们的发现是通向验证以RNA为基础的疗法作为ALS治疗方法的重要一步” 该研究资深作者、加州大学圣迭戈分校医学院细胞和分子医学教授Gene Yeo博士说道。
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ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种影响超过20000美国人的毁灭性神经疾病。该病会极大地降低患者的生活质量并最终致命。ALS会侵犯一类被称为运动神经元的特殊神经细胞。这些运动神经元使得我们能够活动身体。目前，ALS还没有有效的治疗方法，这很大程度上是因为在分子水平上对该病如何发生的理解还很不充分。
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Yeo的团队研究了RNA结合蛋白和它们控制细胞怎样、何时以及是否制造特定蛋白质的能力。为了阐明RNA结合蛋白在ALS中所扮演的角色，Yeo的团队采集了四位患者（三位携带hnRNP A2/B1基因中的突变，另一位携带一种不同基因中的突变）和两位健康对照者的皮肤细胞。研究人员们诱导这些皮肤细胞变成一种被称为诱导多能干细胞（iPSCs）的特殊干细胞，并最终将这些患者特异性干细胞转变为运动神经元。这种技术为他们在实验室培养皿中提供了每位患者疾病的个性化模型，在培养皿中很容易进行实验。
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为了确定突变hnRNP A2/B1蛋白质在这些样本的影响，研究人员们随后在每个ALS和健康运动神经元样本中测量了成千上万基因的活性。在ALS患者样本中，Yeo和团队发现这些患者携带的hnRNP A2/B1突变不只是使该蛋白质失能。实际上，突变会给该蛋白质带来扰乱RNA加工的新毒性，并最终导致运动神经元死亡。
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Yeo说，这些发现可能对他们的合作者以及其他正在以RNA为靶点开发疾病疗法的研究人员们具有重要意义。
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捐赠的人类皮肤样本被用于首先产生诱导多能干细胞（iPSCs），随后最终产生健康、供体特异性运动神经元。 & `: F8 u+ A: U
“这些RNA结合疗法能够消除毒性蛋白质并治疗疾病” 该研究第一作者、Yeo实验室的研究生Fernando Martinez说，“但这种策略只有在蛋白质通过突变获得新的毒性功能时才是可行的，正如我们在这些病例中hnRNP A2/B1所发现的这样。”
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环境因素被认为会促进ALS发生发展，增加存在遗传易感性的人群得病的可能性。为了模仿这种情景，Martinez比较了来自ALS患者和健康个体的运动神经元如何响应压力。在压力下的患者特异性ALS运动神经元中，与健康细胞相比，他们发现更多的hnRNP A2/B1蛋白质在称为应激颗粒的细胞部分中聚集。
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“我们在ALS患者运动神经元中看到对压力源的夸张反应，能够降低这种夸张反应的药物可能证明一个强大的治疗策略” Yeo说，“为了治疗这种衰弱性疾病，很可能将需要多个、多向发挥作用的治疗。” 7 X Y/ v) {! q- \8 U
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发表于 2016-10-24 01:01:39
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