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DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.08.022 作者：王婧冉樊东升，作者单位：100191北京大学第三医院神经内科
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种以选择性侵犯上、下运动神经元为特征的神经系统变性病，大多确诊后3-5年内死亡。研究证实ALS患者的营养状态也是影响预后和生存的独立危险因素。除早期呼吸肌受累以外，ALS早期也已存在能量代谢受损。通过胃肠造瘘改善患者营养状态，特别是解决因延髓部受累导致吞咽困难的摄人不足，是干预能量代谢受损，维持患者营养，进而延长其生存时间的重要措施之一。美国神经病协会和欧盟神经学会在指南中，将经皮内镜胃造瘘（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）列为ALS营养管理的标准措施。然而，有关PEG植入时间尚未达成广泛共识，且在PEG植入利弊及PEG生存期等方面仍有一些争议，原因既与PEG的临床研究在上述方面尚不够充分有关，也与能量代谢与神经变性疾病之间的复杂关系尚未被揭示有关。我们就ALS患者能量代谢受损干预的必要性，以及对临床行PEG的获益及与呼吸功能相关的风险，就近年来的研究进展综述如下。
一、ALS能量代谢受损与干预措施
ALS能量代谢障碍伴随ALS患者整个疾病过程。ALS患者消瘦、体重指数下降、体脂减少、存在高代谢状态及血脂异常等，均为能量代谢受损的表现。临床研究表明，营养障碍与患者的生存期呈负相关，高脂血症及循环的高载脂蛋白E（ApoE）水平这两种代谢异常与ALS生存期正相关，ALS在2型糖尿病患者中起病晚等。而能量代谢受损的一个明显的外加因素，是患者延髓部肌肉受累导致的吞咽困难，针对这一机制的干预措施直接、可靠。基础研究及临床试验所探索的能量代谢受损的机制及干预办法，将有可能进一步探索未来治疗方式，更新ALS能量代谢障碍的临床管理实践。因此，能量代谢障碍及其干预已成为近年来AL5基础与临床研究的热点之一。
如前所述，PEG是ALS疾病指南推荐的标准措施，它在1980年由Gauderer首次报道，由内镜医师经上消化道内镜完成，不影响植入前的语言交流能力，耐受性好，可部分经口进食。缺点是部分患者内镜通过困难，无法完成，以及一系列的术后并发症（包括切口感染、出血、导管移位、堵塞，严重者有腹膜炎和胃瘫等）。
也有研究推荐另一种肠内营养的方式，即由Preshaw在1981年报道的透视引导下经皮穿刺胃造瘘（pereutaneous radiologic gastrostomy，PRG）。这些研究认为PRG在ALS患者中应用的优势是PRG只需局部麻醉，不需镇静，因而在呼吸功能受损严重的A15患者中植入成功率高。但目前指南中PRG使用的地位尚未得到确认。另外，对于无法完成PEG及PRG植入的患者，还可选择胃空肠造瘘术、外科胃造瘘等肠内营养方式作为替代治疗。第三，短期鼻导管补充及肠外营养也有支持作用，但是鼻导管因不良反应不推荐长期使用，而肠外营养只有个别的单中心观察性研究，证据较少，多用于晚期患者或替代治疗。
二、ALS患者PEG植入的获益
由于PEG植入操作的特殊性，在临床研究的设盲、对照选取等环节均与药物临床试验设计存在差异。目前，关于其生存期方面的研究结果还存有一些争议；关于ALS患者PEG植入前后呼吸功能是否改善、生存期亚组分析结果以及植入后生活质量等问题，也还有待进一步积累证据。
1．ALS患者植入PEG后的生存期获益：目前有关ALS患者PEG对生存期的影响，回顾性及前瞻性研究兼有之。由于ALS疾病及PEG这种干预措施的特殊性，研究规模尚有限。目前，未得出“PEG对生存期有正性作用”的结果占多数。
而在得出“PEG对ALS生存期有正性作用”的这些研究中，对照组与干预组之间仍存在一些混杂因素需要调整。如Mazzini等对31例行PEG的ALS患者进行研究，选取35名拒绝PEG的ALS患者作为对照，发现6个月以内两组生存情况相似，6个月之后PEG组生存情况较优。但该研究没有对选择PEG这项干预方式的倾向性及其涵盖的偏倚因素加以分析。Chio等研究了51例植入PEG的ALS患者，选取5年前未行PEG的ALS患者作对照，得出PEG组生存期延长，且差异有统计学意义。但该研究对照组存在明显的年代差别，忽略了对疾病的认识及整体处理能力随时间已有所进步这一重要因素。
未得出“PEG对生存期有正性作用”的研究有：一项对苏格兰地区1989-1998年行PEG的ALS患者的注册研究，共142例。注册研究的形式一定程度上避免了患者的偏倚。但是该研究中一部分PEG操作发生在PEG指南出现之前，技术操作标准不统一，术后1个月内病死率远高于其他PEG植入研究。再比如Strong等发现PEG减少了ALS患者的生存期。Mathus-Vliegen等的研究也未发现PEG患者生存期显著延长。
上述关于ALS患者的PEG研究均是观察性的，结果中的差异有统计学意义究竟是来源于偏倚、随机误差还是真正效应，仍有待分辨。ALS疾病存在特殊性，再加上对能量代谢、精神行为等疾病方面衡量的不完备造成分析难度，导致研究结论不一致。
2．ALS患者PEG植入后的呼吸功能获益：呼吸功能受损是ALS患者疾病进展的一个重要方面。Edward等发现呼吸功能与PEG两者间相互影响，发现低用力吹气肺活量（forced vital capacity，FVC）与PEG术后1个月内病死率密切相关。同时通过PEG术前术后功能丧失速度的对比，发现PEG后FVC呈现稳定趋势（P=0.17），从而肯定了PEG稳定呼吸功能的作用。Desport等的研究也肯定了营养支持对呼吸功能的正性作用。
三、ALS患者PEG与呼吸功能相关的风险
PEG植入操作可伴随膈肌运动受限，中度（FVC 30％～50％）或重度呼吸困难（FVC低于30％）的患者尤为明显，导致PEG术式难度升级。临床实践也提示有呼吸功能障碍的ALS患者，行PEG时出现分泌物窒息、咳痰功能受损等合并症的概率高，在麻醉、通气量减少时风险较大。因此，早在1999年美国神经病学会制定ALS指南时，便曾建议PEG置放时机应在患者的FVC不低于50％时，且不建议在终末期使用。然而，随着植入PEG操作技术和呼吸辅助措施的更新，是否以呼吸功能为手术与否划界，PEG术前呼吸功能评估是否有决定性作用，都需要重新讨论。
一些研究认为，呼吸功能对PEG有着决定性作用，术前呼吸功能好坏直接关系到PEG术后生存期。得出相应结论的3个研究分别如下：Chio等的试验中FVC与较短的术后生存期相关；Edward等在脑源性神经生长因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）试验中发现，FVC值明显偏低的ALS患者，PEG术后30天内病死率明显增加；Maria等在152例PEG研究中发现低FVC组PEG术后1个月和6个月存活率分别是72％和28％，而高FVC组PEG术后1个月和6个月存活率是92％和66％，差异有统计学意义。
然而，尽管为ALS患者植入PEG存在一定的特殊风险，内镜操作方面迄今并未将FVC低于50％列为PEG绝对或相对禁忌，以FVC高低作为能否进行PEG的界限在提法上仍存在欠缺。呼吸功能差对PEG术后生存期的负面影响尚未作定论，如Sparato等的研究中，FVC高于50％与FVC低于50％两组的术后1个月及6个月生存期相仿。再如David等在有呼吸科医师参与下进行的29例ALS患者PEG研究中，术后30天及整体生存率与FVC高低并无明显联系。
特别是在呼吸辅助措施更新和操作方式改进时，呼吸功能对PEG植入术的决定作用将进一步发生变化。Boitano等将呼吸功能较差且使用家庭内无创通气的患者纳入PEG干预，1个月内病死率为0。Gregory等对33例FVC小于50％的ALS患者，在无创正压通气、氧气支持和清醒镇静麻醉下行PEG，植入过程血氧饱和度均未低于88％，无院内死亡及严重并发症，无PEG置管相关死亡，30天内病死率为6％。Jesus等通过容量控制模式下的无创通气（noninvasive ventilation，NIV）与机械排痰机，辅助严重呼吸障碍的30例ALS患者植入PEG，除3例因NIV血氧饱和度低于88％未行PEG之外，其余患者PEG过程均无呼吸并发症，30天内病死率为0。
得出争议性结果的原因，必须考虑上述研究人数及平均FVC值存在差异，呼吸支持及PEG操作流程的更新以及临床经验积累的影响。截至目前，各类国际指南尚未对以FVC50％划界是否合理给出明确答案，因此仍有待进一步积累证据。而综合考虑吞咽障碍及能量代谢紊乱的程度，通过特定的干预和管理程序来解决潜在的呼吸问题，而非单纯根据FVC数值来决定是否进行PEG的时机，将提示今后临床研究与实践的方向。
四、ALS患者PEG个体化决策的参考因素及改进措施
临床实践PEG植入时患者状态存在较大异质性，肢体起病患者在疾病较晚期植入PEG。对ALS患者PEG获益按起病类型、年龄和呼吸功能等分类进行亚组分析，对优化PEG植人指征和评价获益有探索价值。
ALS起病类型与PEG植入获益的关系尚不清晰，比如Mazzini等肯定了PEG对延髓部起病的ALS患者生存期的正性作用；Srong等发现肢体起病患者行PEG术后早期生存情况差，差异无统计学意义。然而Spataro等的研究中肢体起病的ALS患者行PEG后生存期延长更为明显，与未行PEG的肢体起病ALS患者相比差异有统计学意义；而对于延髓部起病患者，生存期差异无统计学意义。
植入时年龄对PEG获益的决定作用并不确切。比如Mazzini等的研究中植入年龄大小并不影响延髓部起病ALS患者的PEG获益。然而，Maria等收集的151例行PEG的ALS患者中，年龄小的延髓部起病患者PEG收益大，而年龄大的延髓部起病患者PEG预后则不良。
随着ALS疾病分型的逐步细化和清晰，对起病类型进行笼统分类会影响结论的严谨性。然而只纳入单一类型诸如连枷臂综合征或者进行性延髓麻痹等，纳入标准又过窄，使得ALS患者PEG研究的样本积累以及结论推广受到一定限制。目前将各亚组分开讨论尚需累积证据，并兼顾混杂因素的平衡。
鉴于上述临床实践和研究的结果，关于PEG植入时机的个体化问题，目前仍然采取下面的提法：强调根据营养不良程度、体重下降情况，大多数ALS患者需要进行PEG置管，原则上宜早不宜迟，但具体时机应该个体化，要考虑FVC预测值、吞咽障碍的情况、营养不良的程度以及患者的整体状况。快速体重下降，超过平时的10％是置放PEG的指征；体重指数低于18.5也要考虑PEG置放。
总之，目前研究及实践证据均支持PEG是较优的肠内营养方式，然而鉴于试验设计和伦理考虑，目前尚无法达到随机对照研究条件以充分评价其获益。无论是评价获益，亦或研究影响因素，都需要对认知、表型、遗传背景、多学科干预程度等方面进行更有效评估，需要对病情衡量指标进行更合理选择和组合，同时，对隐含的尚未探明的疾病预后影响因素进行探索。纵观ALS患者PEG研究历程，各亚组获益差异化逐渐清晰，促使临床实践和研究针对问题进行尝试和优化。未来的改进方向将基于多学科对疾病情况更加深入的探讨，以全新角度对相关影响因素进行评价，从而找到通过PEG改善ALS预后的最佳指征。
参考文献（略）
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发表于 2016-11-17 00:04:31
发表于 2016-11-17 11:49:06
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