几十年来，研究人员一直在努力阐明神经退行性疾病的病因。神经退行性疾病是一组包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的毁灭性疾病，涉及神经元和神经系统功能的进行性丢失。近年来，研究人员发现，从基因突变到病毒感染的许多因素都会促进这些疾病的发展。
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然而，年龄（增长）仍然是几乎所有神经退行性疾病的主要危险因素。虽然对衰老和神经变性退化之间联系的精确理解仍然难以捉摸，但哈佛医学院的研究现在提供了新的线索。
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在一项8月23日发表于《细胞》（Cell）的研究中，研究团队描述了衰老和肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆（ALS/FTD）主要遗传病因之间的分子联系。ALS和FTD拥有共同的遗传危险因素。
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研究人员表示，这些发现揭示了治疗这两种和其他神经退行性疾病的可能新靶点。
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“我们的研究首次描述了将衰老与神经变性退化相联系的分子事件，” 该研究高级作者、细胞生物学教授袁钧瑛说，“这些见解是理解衰老使人容易发生神经变性退化所涉及机制的关键一步。”
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研究结果还强调，需要在衰老的背景下更好地理解神经退行性疾病的生物学。
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“神经退行性疾病的实验室模型往往缺失年龄对疾病的促进元素，” 袁教授说，“我们必须更好地理解整个过程，而不仅仅是它的孤立组分，从而更好地指导临床试验并提高我们为这些毁灭性疾病找到有效疗法的机会。”
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ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种以运动神经元逐渐死亡为特征的进行性疾病。FTD的标志是早期和快速发病的痴呆，同时与ALS共有一些临床和遗传特性。
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这两种疾病患者中，大约有1/10携带一种导致TBK1蛋白质部分功能紊乱的基因突变。之前的研究，包括袁教授和同事们的研究，已经证明TBK1参与一种形式的程序性细胞死亡和神经炎症。不过，尚不清楚TBK1如何促进ALS和FTD的发展。
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在新的研究中，通过创建只有一个TBK1基因功能拷贝的小鼠，袁教授和同事们模拟了ALS和FTD患者中可见的TBK1水平下降状况。这些小鼠是健康的，而且外观与正常小鼠相似。相比之下，那些完全缺失该基因的小鼠则会在出生之前死亡。
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不过，研究团队发现，通过阻断RIPK1活性可以使没有TBK1的小鼠完全获救——存活到出生并成为健康成体。RIPK1是另一种已知在程序性细胞死亡、神经炎症和神经退行性疾病中扮演核心角色的蛋白质。进一步的分析表明，TBK1的正常功能是在胚胎发育过程中抑制RIPK1的活性。
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这一发现促使研究人员探索另一种名为TAK1的蛋白质，该蛋白质此前已知也可以抑制RIPK1的功能。在查看人类大脑中TAK1的表达数据时，他们发现TAK1表达随着年龄增长而显著下降。与正常的类似老年人大脑相比，ALS患者大脑中TAK1的表达进一步减少。
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为了对TBK1和TAK1随衰老的部分丢失进行建模，研究团队创建了表达通常一半数量TBK1的小鼠。这些小鼠的小胶质细胞中也表达通常一半数量的TAK1。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，TAKI在那里通常最为活跃。
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随着TBK1和TAK1的减少，这些小鼠表现出与ALS和FTD相关的特征，包括运动缺陷、后肢虚弱、新环境中的焦虑样行为以及大脑化学的改变。小鼠大脑中神经元的数量减少，运动神经元功能障碍和细胞死亡增加。
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当研究团队独立于TBK1和TAK1之外抑制RIPK1活性时，他们观察到症状的逆转。
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研究人员说，就像自行车上的刹车一样，TAK1和TBK1似乎共同作用来抑制RIPK1的活性，即便一个刹车失灵，另一个也能补偿。但如果两者都开始失灵，那么RIPK1活性就会增加，导致细胞死亡和神经炎症。
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袁教授说，这可能就是为什么携带TBK1突变的个体直到年龄较大、TAK1水平随着年龄增长而下降时才会发展出ALS和FTD的原因。
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目前正在进行几项临床试验，测试在神经退行性和慢性炎症疾病中阻断RIPK1的药物的安全性和有效性。新研究的发现支持这些试验的基本原理，袁教授补充道。
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“我认为未来几年将揭示RIPK1抑制剂能否帮助ALS和FTD患者，” 她说，“我认为新的研究增强了我们对这种方法的信心。”
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尽管进行了大量大规模的临床试验，但神经退行性疾病依然缺乏有效的治疗方法。这项研究现在建立了一个整合衰老和ALS/FTD遗传风险的研究模型，可能具有广泛意义。
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“许多试验是基于小鼠研究数据发起的，但两岁的小鼠如何能完全反映80岁患者（比如阿尔茨海默病）的情况呢？” 袁教授说，“我们需要对如何模拟这些疾病以纳入衰老元素进行新的思考，而这项研究是朝向该目标迈出的重要一步。”
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科学家们目前正在研究为什么TAK1水平会随年龄增长而下降，以及它在其他神经退行性疾病中的潜在作用。
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