宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物化学和生物物理学教授James Shorter博士和他的团队正在实验室中不知疲倦地工作，以更好地理解ALS的病因，并将其转化为潜在治疗靶点。2014年以来，美国ALS协会一直在资助Shorter博士的研究工作。
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Shorter博士的工作专注于蛋白质体内平衡，即人体细胞中的蛋白质如何折叠成专门结构以执行特定功能。有时蛋白质会发生错误折叠，形成蛋白质聚合物（蛋白质团块）。
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当蛋白质聚合物以纤丝（fibrils）和寡聚物形式存在时，它们对细胞是有害的。Shorter博士及其团队的目标是理解蛋白质错误折叠如何发生，以及细胞如何防止它的发生。
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在ALS中，已知某些RNA结合蛋白，比如TDP-43、FUS、hnRNPA1和hnRNPA2，会从细胞核错误定位于细胞质，并积聚在细胞质聚合物（蛋白质团块）中。这些蛋白质特定区域——称为朊病毒样域——的突变，会加速在在细胞中导致毒性的纤维化（fibrillization）过程。
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过去几个月里，Shorter博士和他的团队在高影响力期刊《细胞》（Cell）和《分子细胞》（Molecular Cell）上发表了两篇论文，有助于触及细胞防止毒性聚合的机制核心。这些新定义的预防方法代表着可能防止神经变性退化的潜在治疗靶点。
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我们对Shorter博士进行了访谈，了解他和团队如何一起工作，以学习更多有关防止蛋白质毒性聚合的知识。
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祝贺你最近发表了研究成果！我们很高兴能更多地了解你的工作。首先，你为什么喜欢ALS研究工作，你的动力是什么？
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谢谢！我们很高兴能尝试并理解ALS患者出错的基本生理过程，这样我们就能够开发方法进行治疗性纠正和干预。特别地，我们有动力去寻找那些能够消除RNA结合蛋白（比如TDP-43）细胞质团块并把它们恢复到细胞核的ALS治疗方法。
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这些论文主要传递了什么信息？
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第一篇论文发表于《细胞》（Cell）杂志，是我们与圣裘德儿童研究医院J. Paul Taylor博士等作者合作研究的结果。在这项令人兴奋的合作中，我们发现一种被称为核输入受体（NIRs）的蛋白质能够分解TDP-43和FUS这样RNA结合蛋白的细胞质团块。
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NIRs不仅分解这些团块，还将RNA结合蛋白返回到它们得以发挥重要功能的细胞核中。通过这种方式，NIRs可以挽救果蝇模型中的神经变性退化。
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第二篇论文发表于《分子细胞》（Molecular Cell）杂志，是我们与宾夕法尼亚大学Nancy Bonini博士合作研究的结果。在这项令人兴奋的合作中，我们发现，细胞中一种被称为poly（ADP-ribose）或PAR的聚合物能够与主要ALS蛋白质TDP-43结合，并防止TDP-43在细胞质中形成病理性团块。
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我们还发现，对制造PAR聚合物的酶PARPs（PAR聚合酶）进行抑制，有助于将TDP-43保持在细胞核内，并防止TDP-43在细胞质中积聚。重要的是，减少PARP水平能够挽救ALS果蝇模型中的神经变性退化。
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你的发现如何让我们更接近新的ALS疗法？
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第一篇论文指出，找到提高NIR表达的方法可能具有疗法价值，因为它可能对抗与ALS相关的RNA结合蛋白聚合及错误定位
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我们很高兴能探索将NIRs递送到ALS小鼠模型的方法，也在筛选能够进入大脑并增加NIR表达或活性的小分子药物。
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第二篇论文和一篇发表于《Acta Neuropathologica Commununications》杂志的后续论文表明，PARP抑制剂可能被开发为ALS候选疗法。这种可能性特别令人兴奋，因为PARP抑制剂已经获得FDA批准用于治疗各种癌症。我们很高兴能与阿斯利康公司合作，尝试开发专门针对ALS的PARP抑制剂。可参考：ANC：在研PARP抑制剂可能治疗ALS
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ALS协会的资助对你的研究工作有怎样的帮助？
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ALS协会的资金支持对于我们的研究工作是极其重要的。它使得我们能够追求高风险而又可能获得高回报的项目。我们很高兴能在ALS协会资助的研究基础上为ALS患者提供治疗线索。
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实验室之外你喜欢做些什么？
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我是费城老鹰队的球迷，工作之余，我喜欢和妻子带着我们的猫外出游玩。
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发表于 2018-10-18 00:55:11
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