田纳西州孟菲斯市，2019年4月10日——在一项最新发表于《分子细胞》（Molecular Cell）杂志的研究中，圣裘德儿童研究医院的科学家们揭开了围绕肌萎缩侧索硬化（ALS）最常见遗传病因的谜团，为这种致命疾病的诊断和治疗提供了可能的新方法。
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大约35%的ALS病例与C9orf72基因突变有关，使其成为ALS和另一种神经疾病——额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因。该突变会导致短重复DNA序列的数量大幅增加，并形成不同长度的异常重复蛋白质。这些蛋白质被称为二肽重复多肽（DPRs），含有的氨基酸精氨酸对神经元特别具有毒性。
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在此之前，所涉及分子机制的关键细节还不确定。
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图：通讯作者Richard Kriwacki博士，第一作者Michael White博士和Diana Mitrea博士
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“我们已经识别出核仁磷酸蛋白（nucleophosmin）是DPR毒性的一个位点，” 该研究通讯作者、圣裘德结构生物学系Richard Kriwacki博士说，“我们还表明，DPR的毒性与长度密切相关。在未来，DPR长度可能对ALS患者有预后价值。”
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ALS、DPRs和疾病
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ALS是一种进展迅速的神经疾病，会杀死负责控制随意肌的神经细胞。FTD是由大脑中神经细胞丢失引起的。目前这两种疾病都无法治愈。
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通常，C9orf72基因的一个片段重复20到30次或更少。然而，ALS和FTD患者则有数百甚至数千次的重复，随后导致DPRs形成。Kriwacki等人之前的研究报告，毒性（含精氨酸的）DPRs会破坏细胞中最大无膜细胞器核仁的装配和功能。这项新研究强调了DPRs如何破坏核仁装配，还表明更长的DPRs对细胞的毒性明显更大。
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核仁位于细胞核内，是细胞的蛋白质工厂（核糖体）装配的地方。与细胞核不同的是，核仁缺少一层膜。核仁这样的无膜细胞器依赖于一种被称为液-液相分离的过程来形成并给予细胞对条件改变作出反应的灵活性。液-液相分离过程可以解释为什么油会在水中形成液滴。
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不速之客
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Kriwacki和他的同事们发现，毒性DPRs通过与核仁磷酸蛋白的关键区域紧密结合、取代有助于维持核仁和核糖体装配的其他结合伙伴而破坏细胞功能。毒性DPRs的浓度越大，无膜核仁改变和溶解的速度越快。
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DPRs在大型复合物中结合并隔离核仁磷酸蛋白，导致核仁部分溶解。研究人员发现，毒性DPRs还会通过结合和分离核糖体RNAs这一核糖体的关键组分而破坏细胞功能。
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NMR
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根据计划安排，圣裘德儿童研究医院今年晚些时候将安装一套1.1 GHz核磁共振（NMR）系统，Kriwacki说该系统巩固了上述发现。该系统目前在瑞士苏黎世的制造商那里，拥有世界上最强大的高分辨率NMR磁铁，以加强对生物样本的研究。研究人员在这项研究中使用它来更详细地揭示出毒性DPRs如何结合到核仁磷酸蛋白固有无序的区域。
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临床可能性
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“这项研究也为思考靶向患者细胞中毒性DPRs及其作用位点的可能疗法提供了新的方向，” 该研究第一作者、Kriwacki实验室博士后研究员Michael White博士说道。
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“成功需要完全创新的方法，” Kriwacki说，“但至少现在我们知道了需要针对的目标。”
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