. R$ Q% k$ Y# Z' z1 u" ?3 a* a 原文标题:ALS患者体内发生了什么?
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德国德累斯顿工业大学的科学家们找到减少濒死神经元数量的方法,并在寻找治疗ALS的策略
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德累斯顿,2019年4月15日——肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种目前无法治愈的中枢神经系统疾病。在大多数情况下,ALS会在确诊后短时间内致命。不过,也有患者生存期可达数十年,比如已故天体物理学家霍金。ALS患者体内发生了什么?肌肉运动由一种被称为运动神经元的特殊神经元控制,在ALS病程中,运动神经元会逐渐死亡。随着ALS的进展,患者肌肉无力和瘫痪麻痹会日益增加,导致言语、运动和吞咽困难,日常生活严重受限。
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哪些过程导致神经元死亡?这个问题还没有被完全理解,但研究表明,某些蛋白质行为的改变与ALS有直接关系,其中一种是RNA结合蛋白FUS。该蛋白质在细胞内发挥着至关重要的作用,调节基因信使并参与不同蛋白质的相互作用。FUS的突变导致其在细胞质中沉积和聚合,引发最具侵袭性的ALS形式之一。
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德累斯顿工业大学再生疗法中心(CRTD)研究人员Lara Marrone和Jared Sterneckert与来自德国、意大利、荷兰和美国的科学家们合作发现,RNA结合蛋白之间的相互作用对ALS发病机制的作用比之前认为的更加重要。在最近发表于《Acta Neuropathologica》的研究中,该团队发现,受损的FUS蛋白-蛋白相互作用会破坏该RNA结合蛋白的平衡(内稳态),显著促使神经元变性退化。科学家们还发现,药物诱导的蛋白质降解(自噬)减少了与异常积聚的FUS相关的病理过程。刺激自噬挽救了这些RNA结合蛋白并减少了神经元死亡。研究人员在利用患者重新编程干细胞(iPS细胞)的细胞培养实验中观察到这些改善,并在果蝇模型中进行了验证。
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图:为了研究神经退行性疾病,比如ALS和帕金森病,科学家们使用了诱导多能干细胞(iPS细胞)
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该研究主要作者、CRTD博士生Lara Marrone解释说:“错误定位的FUS会破坏蛋白质降解机制,导致FUS在细胞质中积聚。这会触发一个恶性循环,进一步阻碍负责维持蛋白质内稳态的细胞蛋白质量控制系统。这就是我们推测增强自噬也可以改善所观察到的RNA结合表型的原因。” Sterneckert团队现在将调查增强自噬能够在多大程度上成为ALS患者的可能治疗方法。他们研究的进一步目标是利用患者样本中的RNA结合蛋白作为该病的生物标志物。
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图:Jared Sterneckert(前排左二)和Lara Marrone(前排左三)与他们CRTD的研究团队 6 S$ ~4 ^4 |3 \
Jared Sterneckert和他的团队使用诱导多能干细胞(iPS细胞)来研究神经退行性疾病,比如ALS和帕金森病。他们在CRTD进行研究,来自30多个国家的顶尖研究人员正在那里破译细胞和组织再生的原理,用于疾病诊断和治疗。CRTD将实验室与临床联系起来,将科学家与医生联系起来,并利用干细胞研究、基因组编辑和组织再生方面的专业知识——所有这些都是为了一个目标:使用新的诊断工具和方法来治疗神经退行性疾病(比如ALS、阿尔茨海默病和帕金森病)、血液病(比如白血病)、代谢性疾病(比如糖尿病),以及眼病和骨病。
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