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TDP-43蛋白质的积聚已知会驱动肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）相关神经变性退化。在最近发表于《细胞报告》（Cell Reports）杂志的研究中，密歇根大学研究人员发现，靶向TDP-43的结构并阻断其正常活性，能够阻止ALS和FTD模型中与TDP-43积聚相关的神经细胞死亡。
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“通过操纵TDP-43蛋白的结构，我们确定（其活性）对于维持该蛋白在疾病模型中的稳定性、功能和毒性至关重要。” 该研究高级作者、神经病学助理教授Sami J. Barmada说道。
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大约1/3的ALS患者还会发展出FTD。FTD是痴呆的常见原因，会影响行为、性格、言语和运动功能。
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与许多其他神经退行性疾病类似，特定蛋白的毒性聚合物在ALS和FTD患者的神经细胞中积累，最终导致细胞死亡。在ALS和FTD中，这些毒性团块的主要成分是TDP-43（一种通常结合并稳定RNA分子的蛋白质）。RNA分子由DNA加工产生，是制造蛋白质所必需的。
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TDP-43的积聚会影响某些RNA的稳定性，这些RNA负责编码涉及能量产生的蛋白质，并参与细胞生存的两个关键信号通路。
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研究人员之前发现，在神经元ALS模型中，促进TDP-43清除可以延长神经细胞生存期并减轻疾病。不过，负责维持TDP-43稳定和抵抗清除的因素仍然未知。
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现在，研究人员假设原因与TDP-43结合RNA的能力有关。为了验证这一点，他们改变了TDP-43的结构：引入特定突变破坏了TDP-43结合RNA所需结构的两小部分之间的相互作用。
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研究人员发现，不能结合RNA并正常工作的TDP-43蛋白很快会被破坏，不再导致神经细胞死亡。他们通过追踪和比较携带正常或突变版本TDP-43的神经细胞确认了这一点。使用一种自动成像分析方法对数以千计的单个神经元进行分析，研究人员发现这种结构被改变的TDP-43不会引发神经元死亡，细胞死亡减少了70%以上。
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“这就像在培养皿中进行临床试验，测量每个神经细胞的命运，就好像它是个人一样。” Barmada说，“我们发现，当我们中断该结构时，会极大地破坏TDP-43蛋白的稳定性。细胞会将其吞噬。”
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“我们知道在疾病中，如果有太多的TDP-43，细胞就会死亡，” 他补充道，“如果多余的TDP-43被降解，就像这里所看到的，细胞会得到拯救。”
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为了进一步研究这些发现的相关性，研究人员与药理学系Asim Beg博士合作设计了携带突变、无功能TDP-43的秀丽隐杆线虫模型。他们发现这些线虫与完全缺乏TDP-43的蠕虫是相同的，表明他们所改变的RNA结合基序对TDP-43的功能和毒性至关重要。
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总之，这些结果表明，靶向和改变TDP-43结构以便该蛋白质可以被降解，可能有助于阻止ALS和FTD中神经元的死亡。
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“如果你有方法中断这种结构，也许就能够清除多余的TDP-43，并防止神经细胞死亡。” Barmada说道。
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尽管可以开发此类药物，但重要的是要仔细调整剂量，使其不会完全耗尽TDP-43，因为这种蛋白质对生命至关重要。“但是理论上，剂量是可以调节的，因而可以调节TDP-43的水平。” Barmada说道。
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现在，他说，下一个问题是：“最佳的水平是什么？”
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