) Q; Y0 L5 d* O; k3 h 一项最近发表于《临床医学杂志》（ Journal of Clinical Medicine）的早期研究显示，超氧化物歧化酶1（SOD1）会在一些散发性肌萎缩侧索硬化（ALS）患者细胞内形成团块，使其更容易遭受DNA损伤影响。DNA损伤可能会促进该病标志性的神经变性退化。
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在其他患者中，SOD1被运送到细胞核，在那里加强DNA保护。研究人员说，这些发现提示，以细胞核为靶点可能是有前景的治疗策略。
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SOD1基因突变占家族性ALS病例的12-20%，占散发性ALS病例的约1%。
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该基因为SOD1酶的产生提供指令，SOD1是一种与铜和锌分子结合的酶，可以中和毒性氧自由基——超氧化物自由基。
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然而，SOD1的这些改变如何导致运动神经元死亡并引发ALS，目前尚不清楚。
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一些研究人员认为SOD1缺陷可能导致细胞无法准备好修复DNA损伤，更容易因超氧化物自由基而死亡。
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与这一假设相一致的是，有证据表明DNA修复通路和DNA损伤应答（DDR）在包括ALS在内的许多神经疾病中受损。
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研究人员说，基因组稳定性是细胞生存的基础，特别是在神经细胞中。由于其高代谢率，神经细胞特别容易因DNA断裂或氧化应激而出现DNA损伤。
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在之前的一项研究中，研究人员发现SOD1会在没有携带SOD1突变的散发性ALS患者的外周血单核细胞（PBMCs）内形成聚合物或团块。
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另一项研究更进一步，将两组患者——细胞质内积聚SOD1聚合物和SOD1转移到细胞核的患者——区分开来。
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为了更好地理解SOD1在ALS中的作用，研究人员调查了两组患者PBMCs之间的差异，特别是DNA修复方面。
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最近的证据表明，PBMCs这样的非神经细胞也会触发运动神经元死亡，支持将它们用于研究神经变性退化。
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DNA损伤试验显示，来自细胞核SOD1水平较高患者的PBMCs与来自健康对照组的细胞一样，对DNA损伤具有保护作用。
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与之相反，来自细胞质存在SOD1不溶性聚合物患者的PBMCs则具有广泛的DNA损伤。
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研究人员说：“这一发现证实了我们的假设，即正常可溶性SOD1可能在氧化应激介导的DNA损伤中发挥潜在保护作用。”
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研究人员推断，聚合成团块的SOD1会失去作用，导致氧化应激增加。相反，SOD1转移或移动到细胞核则可以保持功能，保护DNA免受氧化损伤。
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研究小组在使用过氧化氢处理的神经细胞模型中测试了这种可能性。
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他们发现，细胞核中高浓度的SOD1对氧化应激介导的DNA损伤具有保护作用。相反，当SOD1被迫进入细胞质时，则不能保护DNA免受损伤。
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研究人员还发现，SOD1的磷酸化可以作为 “穿梭” 信号，将该酶从细胞质移动到细胞核，帮助保护DNA。
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研究人员说：“这些数据为ALS新疗法开发开辟了新的前景，特别是靶向参与氧化应激保护的分子的新疗法。”
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发表于 2019-6-22 00:16:00
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