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一项最近发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigations，JCI）的小鼠研究显示，支持和保护神经元的脑细胞中的membralin蛋白水平降低，会导致神经递质谷氨酸积聚到诱发肌萎缩侧索硬化（ALS）中运动神经元死亡的水平。
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恢复membralin水平的基因疗法延长了ALS小鼠生存期，支持membralin靶向疗法的治疗潜力。
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该研究作者、加州大学圣迭戈分校临床神经科学教授John Ravits博士说：“这项研究为可能驱动ALS的机制提供了重要的新视角，同时提供了潜在的治疗方向，这都是找到有效药物的关键最初步骤。”
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ALS患者大脑和脊髓中的运动神经元会进行性丢失，进而失去对随意肌的控制，并最终影响到吞咽和呼吸能力。ALS的病因尚不清楚，目前无法治愈。
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Ravits博士说：“ALS是一种毁灭性疾病，迫切需要新的治疗方法。不过，研究人员仍在努力解决一些基本问题：是什么导致ALS，又是什么导致其发展？”
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现在，桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（SBP）的研究人员们识别出一种被称为membralin的蛋白质，似乎在ALS中扮演重要角色。
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研究人员之前表明，membralin是被称为内质网相关降解系统的蛋白质处理机器的一部分。事实上，研究人员发现，该蛋白质在防止那些促使阿尔茨海默病发展的毒性聚合物或团簇积聚方面发挥着重要作用。
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为了进一步了解membralin在神经退行性疾病中的作用，研究人员设计了体内所有细胞全部缺乏该蛋白的小鼠，以及不同脑细胞——比如运动神经元和神经胶质细胞——特定缺乏该蛋白的小鼠。胶质细胞包围着神经元并提供支持，包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。
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研究人员发现星形胶质细胞中缺乏membralin会导致脊髓运动神经元丢失，并造成运动缺陷。
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该研究第一作者Lu-Lin Jiang博士说：“我们对缺乏membralin的小鼠的表型感到惊讶，它们存在明显的肌肉损伤，反映出人类ALS的症状。”
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Jiang博士补充说：“这一发现尤其出乎意料，也是偶然的，因为之前的全基因组关联研究（GWAS）从未发现membralin基因是ALS的一个潜在元凶。”
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接下来，研究团队探索了membralin如何涉及ALS样特征的发展。他们发现，缺乏membralin会导致星形胶质细胞外谷氨酸的积聚增加。谷氨酸是一种神经递质，如果没有被完全清除则具有神经毒性，意味着会杀死神经元。
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此外，研究人员发现，缺乏membralin会导致谷氨酸转运体EAAT2（兴奋性氨基酸转运体2）水平下降。EEAT2是中枢神经系统细胞吸收大约90%谷氨酸的方式。
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研究人员说，在ALS动物模型和ALS患者（包括家族性和散发性）的脊髓组织中，EAAT2和membralin水平都有所下降。
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研究人员使用一种基因疗法将membralin递送到ALS小鼠模型脊髓，发现小鼠寿命比对照组小鼠长近两周，支持membralin靶向疗法的治疗潜力。
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研究人员总结道：“这些结果表明，membralin表达可以逆转神经毒性效应，延长寿命。
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“我们的研究为ALS的发病机理提供了一种机制，提示调节membralin拥有治疗ALS的潜力。”
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发表于 2019-6-28 01:27:16
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