肠道微生物组可能有助于减缓ALS进展

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       本文是对《Nature：肠道微生物可能影响ALS病程》的进一步介绍。

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       一项最近发表于《自然》（Nature）杂志的研究表明，肠道微生物组——生活在我们肠道中的微生物的自然集合——可能会影响肌萎缩侧索硬化（ALS）的进展。

       特别地，研究人员发现，一种由嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akkermansia muciniphila）产生的代谢物，即烟酰胺（nicotinamide），可以减缓ALS小鼠模型的病情进展，并延长其生存时间。未来研究人员可能利用这些代谢物来减缓甚至停止ALS。

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       ALS是一种导致运动神经元过早死亡的神经退行性疾病。该病确切的原因尚不清楚，但研究人员认为涉及到遗传和环境因素的混合作用。

       人类肠道微生物组越来越被认为是决定对某些疾病（包括大脑疾病）易感性和治疗应答的关键因素。

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       魏茨曼科学研究院的研究人员假设：源自肠道的代谢物可以通过血液进入大脑，并影响神经元和其他脑细胞的功能。

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       该研究共同领导作者之一Eran Segal教授说：“越来越多的证据表明微生物组影响着大脑功能和疾病，我们想研究它在ALS中的潜在作用。”

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       他们首先研究了如果从模拟ALS的SOD1-Tg小鼠模型中去除微生物组会发生什么。这一点主要通过使用广谱抗生素处理动物或者在无菌条件下饲养动物来实现，前一种处理方法可以清除很大一部分肠道微生物组，后一种条件下动物永远不会接触任何微生物，肠道内也没有微生物组。

       研究人员观察到抗生素处理加重了ALS症状。他们使用不同方法——转棒法运动实验（rotarod locomotor test）和挂绳抓握实验（hanging-wire grip test）——测试了这些小鼠的运动表现，结果显示没有微生物组的小鼠表现明显更差。此外，对小鼠大脑的进一步分析表明，运动神经元的数量减少，大脑萎缩，神经变性退化。

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       虽然对照组（野生型）小鼠能够在无菌条件下生长，但ALS小鼠却不断死亡。总的来说，这些发现提示微生物组的改变和ALS疾病进展之间存在联系。

       然后，研究人员使用先进的计算模型比较了ALS小鼠和健康小鼠的微生物组组成。结果表明，ALS小鼠的微生物组成与健康小鼠不同，并提示有11种微生物可能在ALS进展的严重程度方面发挥着作用。

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       为了测试这些微生物的作用，研究人员将这11种菌株作为口服补充剂，逐一提供给经抗生素处理的ALS小鼠。

       研究人员写道：“一种菌株显著减缓了小鼠的疾病进展，延长了它们的生存时间。” 这种特殊的细菌被称为嗜黏蛋白阿卡曼氏菌。事实上，随着疾病进展，ALS小鼠体内这种细菌的数量逐渐减少。

       与此同时，另外两种细菌——扭链胃球菌（Ruminococcus torques）和狄氏副拟杆菌（Paracteroides distasonis）则会加剧ALS症状。

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       为了理解嗜黏蛋白阿卡曼氏菌的保护作用，研究人员观察了它的代谢物，并识别出烟酰胺。给予ALS小鼠这种细菌后，可以在血液和脑脊液中发现该细菌产生的烟酰胺。使用抗生素处理后，烟酰胺水平下降。

       为了证实烟酰胺确实对症状改善有作用，研究团队持续给予ALS小鼠这种物质，并观察到小鼠的症状明显改善。基因分析显示，烟酰胺的益处可能与线粒体（神经细胞的能量来源）的功能改善有关。

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       为了找出这些发现是否适用于人类受试者，他们分析了37名ALS患者以及29名年龄匹配的健康家庭成员的代谢和微生物组特征。（他们的微生物组应该是相似的。）

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       对ALS患者粪便的基因分析显示，他们的微生物组组成与健康亲属存在差异。研究人员还发现，ALS患者微生物组中与烟酰胺生产有关的基因活性较低。

       当他们观察ALS患者血液中的代谢物时，他们发现烟酰胺及其中间分子显著减少。此外，与对照组相比，60名ALS患者大脑中的烟酰胺水平有所下降，这种减少与肌无力的加剧有关。

       “阐明微生物组对人类健康和疾病的影响是我们长期以来的科学和医学目标，而大脑是一个迷人的新领域。” 该研究共同领导作者、 魏茨曼科学研究院免疫学系教授Eran Elinav博士说道。

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       虽然 “这些发现只是全面了解微生物组对ALS潜在影响的第一步。” Elinav说，“但它们提示，在未来，改变微生物组的各种方法可能被用于开发新的ALS治疗方案。”

       论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1443-5

       参考阅读：NATURE: 补充“有益”肠道菌群或其代谢物治疗渐冻症？

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