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一项最近发表于《公共科学图书馆·计算生物学》（PLOS Computational Biology）的新研究表明，一种由藻类产生的毒素可能会降低大脑中一种蛋白质的稳定性，从而促使肌萎缩侧索硬化（ALS）发病。
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β-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）是一种由某些通常生活在海洋中的蓝藻、蓝绿细菌制造的环境毒素。BMAA可以在鱼类和贝类中积累，最终被人类食用。
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科学家已经将这种毒性化合物与ALS发病联系起来。关岛查莫罗人的饮食中含有大量的BMAA，罹患ALS的比率大约比世界其他地方高100倍。然而，尚不清楚BMAA如何促使ALS的发生。
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研究人员提出的假设是，细胞可能将BMAA误认为是氨基酸L-丝氨酸（L-serine），因为这两种分子结构相似。L-丝氨酸是蛋白质的主要 “构建模块”之一。如果BMAA被错误地整合到蛋白质结构中，可能会导致蛋白质无法正常工作。
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BMAA被认为会特异性影响铜锌超氧化物歧化酶（SOD1），SOD1是家族性ALS病例的主要病因之一。
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为了进一步探索这种关联，来自宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员使用计算机模型来研究BMAA整合进SOD1将如何影响该蛋白的功能。L-丝氨酸在构建SOD1的氨基酸序列中出现了10次。研究团队评估了每个L-丝氨酸被BMAA替代后，SOD1蛋白质会发生什么变化。
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他们发现，含有BMAA的SOD1往往不太稳定，折叠不正确并形成团块状结构。SOD1的这些错误折叠和团块特征已经被证明对运动神经元具有毒性，因此这似乎是BMAA存在ALS相关毒性的一种可能机制。
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研究人员说：“我们推测，BMAA整合进SOD1的情况可能很少见，这就解释了为什么这种修饰尚未被报道。”
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研究团队指出，BMAA不一定需要被整合进许多SOD1分子中（才会造成不良影响）。相反，他们的建模结果表明，少数错误折叠的SOD1蛋白就可能 “引发大量错误折叠事件”，导致其他SOD1蛋白也发生错误折叠和聚集。
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研究人员说：“BMAA修饰可以作为环境相关ALS病例的生物标志物。”
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该研究共同作者、宾夕法尼亚州立大学医学院教授Elizabeth Proctor博士表示：“我们的研究结果表明，有必要进一步研究ALS患者的SOD1修饰模式。如果我们能够确定疾病发病和发展的分子模式，则可能有助于为散发性ALS开发生活方式和预防性干预措施。”
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需要注意的是，尽管这项研究支持ALS和BMAA之间的机制联系，但它并没有证明因果关系。在得出因果结论之前，还需要进行更多的研究。不过，更好地了解ALS是如何发病的，即使是针对特定病例，也可能有助于更好地理解该病的特征。
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“一系列基因突变和外部因素，比如BMAA暴露，都与ALS有关。”该研究共同作者、宾夕法尼亚州立大学医学院Nikolay Dokholyan博士说，“如果我们能够找到一种模式，它可能会为解开其他模式提供线索。”
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发表于 2019-10-6 02:15:49
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