在最近发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的新研究中，利用光照明远程控制疾病相关TDP-43蛋白质分子，日本联合研究团队在斑马鱼中成功重现了肌萎缩侧索硬化（ALS）的关键症状。 " L. g5 R3 l' }4 ]( |0 X1 n! R
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ALS也被称为卢伽雷氏症或运动神经元病，患者运动神经元会进行性变性退化。这些运动神经元积累的内含物中含有聚合形式的TDP-43蛋白质。 3 h" A% @2 B8 D1 N5 h4 T
在人体中，运动神经元沿着脊髓排列，并沿着被称为轴突的“电缆”延伸，与覆盖身体表面的肌肉相连。这种解剖学特征致使运动神经元成为最难观察的细胞之一。因此，我们还不完全了解ALS中健康运动神经元何时以及如何开始变得异常。 / d0 o ^% k# O0 n4 Y
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图：斑马鱼幼体中显示脊髓运动神经元的整个细胞(白色/红色)。骨骼肌为蓝色。
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在这项新研究中，通过将人类TDP-43附着在一种在吸收蓝光后形成蛋白质聚合物的植物蛋白上，研究人员设计出一种新的TDP-43变体。这种光控制或 “光遗传学的”（optogenetic）TDP-43在黑暗中能够正常发挥功能，但在蓝光照射下会逐渐形成聚合物。研究人员之所以关注斑马鱼的运动神经元，是因为它们与人类运动神经元有一些共同特征，而且由于斑马鱼身体透明，整个细胞可以被可视化。利用独创技术，研究人员在斑马鱼运动神经元中表达了光遗传学的TDP-43，并发现这些鱼类仅被蓝光照射时就会出现关键的ALS病状。 # Z& `3 Y) [+ B) J" ]2 b5 S
出乎意料的是，运动神经元和肌肉之间的联系甚至在光照停止时和光遗传学的TDP-43聚合之前就减弱了。这一结果表明，运动神经元在TDP-43发展为典型的大聚合物之前就已经受损，这种大聚合物在ALS的终末期可以观察到。
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图：光遗传学ALS斑马鱼(右)，蓝光照射后运动能力下降。 ) a8 |6 J+ q1 v# B8 t; S
该研究领导者Asakawa博士说:“这项研究首次表明，TDP-43聚合是动物运动神经元功能障碍的一个原因。我们认为被称为TDP-43低聚物的小TDP-43组装物对运动神经元的毒性可能比大的聚合物更大。
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“我们现在可以通过控制光照强度和位置，以一种临时和空间调谐的方式产生ALS样状态。我们未来几年的最终目标是找到能够阻止光发生TDP-43形成低聚物和聚集物的化学物质，我们希望这些化学物质能够用于ALS的治疗。”
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发表于 2020-3-22 23:59:40
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