大阪大学(Osaka University)研究人员最近发现，细胞RNA质量控制系统缺陷会导致肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性(ALS/FTLD)中毒性蛋白的无序生成。这项发表于《EMBO》杂志的新研究显示，C9orf72基因异常会产生毒性蛋白质，阻碍细胞降解有缺陷C9orf72 RNA的能力，导致更多毒性蛋白质的积累。最终，这会造成加速疾病进程的恶性循环。
$ ?' `& Z" o7 b: l E' S/ U! a T
" M; [9 T/ Z" ~/ ]5 c" m
ALS和FTLD具有共同的遗传特征，包括最常见的遗传病因：C9orf72基因重复部分的扩张。细胞利用DNA编码来编写RNA指令，制造新的蛋白质。在C9orf72相关ALS/FTLD中，重复DNA会转录为有缺陷的重复RNA，这些RNA会在细胞中聚集并制造毒性蛋白质。
1 m; N) C* p3 H
该研究通讯作者Kohji Mori说：“重复RNA本身是有毒的，而且是剧毒蛋白质的来源。因此，减少重复RNA可能是由这种基因异常引起的ALS/FTLD的治疗选择。”
. ^- y, k$ }# h7 a
研究人员使用细胞模型研究了RNA外泌体（exosome），该系统负责降解有缺陷的RNA。EXOSC10是RNA外泌体中的关键角色，遭到损害会增加重复RNA及其毒性蛋白产物的积聚。存在毒性蛋白积聚的细胞表现出EXOSC10功能出错。研究人员在来自患者的细胞中证实了这一发现，并将RNA外泌体固化为致病性C9orf72源性重复RNA的降解部位。 " G8 t. I# z- p6 _# X4 \
该研究第一作者Yuya Kawabe说：“RNA外泌体负责降解有缺陷的RNA，直到其被毒性蛋白的抑制作用所‘淹没’，从而开启一个可能加剧C9orf72相关ALS/FTLD中神经退行性变的下行螺旋。” 9 c0 X, a$ ]' E7 ^+ W8 I+ X
) ?, }+ v$ K$ E- j
图：患者源性细胞中C9orf72重复RNA聚合物数量增加，RNA外泌体组分表达减少
# I$ V! ]2 q2 ]( @+ y
通常，DNA编码是单向读取的，但C9orf72重复扩张是双向转录的。研究人员测试了从两个方向转录的RNA，即正义RNA和反义RNA。这两种RNA都会积聚，产生毒性蛋白，并由EXOSC10降解。
6 I l: ?) n5 y1 y) ^3 o
这些发现提供了一个在细胞水平上驱动疾病进展的机制。ALS/FTLD患者目前缺少有效疗法，这种对病理过程的新理解为探索治疗方案开辟了道路。 ' W. S% _. k+ N6 h0 _. A) Y7 u0 a( c
2 Y; F* o5 o5 }$ s- b Z2 [ | 
发表于 2020-8-26 20:07:08
发表于 2020-8-26 20:30:16
