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发表在中国神经精神疾病杂志，2001，27（3）：218-220
肌萎缩侧索硬化症的诊断和病因临床分析 姚晓黎 张成 盛文利 梁银杏
[摘要] 目的 探讨肌萎缩侧索硬化症的诊断和发病机制。 方法 回顾性分析238例肌萎缩侧索硬化症的一般状况、临床表现、既往史、家族史以及实验室检查。 结果 本组患者均出现上下运动神经元损害的表现，肯定ALS为143例，拟诊ALS为81例，可能ALS为14例。 结论 肌萎缩侧索硬化症的病因尚未明确。临床症状、体征以及肌电图是诊断的依据。
[关键词] 肌萎缩侧索硬化症 诊断 病因
Clinical analysis diagnosis and pathogenesis ofamyotrophic lateral sclerosis. YaoXiaoli ,Zhang Cheng, Sheng wen-li, Liang yin-xing . Departmentof Neurology, the First AffiliatedHospital , Sun Yat-SenUniversity of MedicalSciences. (Guang zhou, 510080) [Abstracts] Objective To investigate diagnosis and pathogenesis ofamyotrophic lateral sclerosis(ALS). Methods A retrospective review of 238 cases with ALSfocus on general condition , clinical features, past history, familial historyand experimental examination. Results The whole patients had the complaints ofupper and low motor neurons. There are 143 definite ALS ，81 very possible ALS and 14 possible ALS. Conclusion The diagnosis of ALS emphasize on theclinical features and EMG. Pathogenesis has not been clear now and is worthinvestigating. [Keywords] Amyotrophic lateral sclerosis Diagnosis Pathogenesis
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateral sclerosis，简称ALS）是一类常见的运动神经元疾病，目前尚无特效治疗。发病率为1~2.5/10万，病因尚未完全清楚。本文对1966年~1999年8月期间在我院住院的238例患者作一临床分析。
1 临床资料 1.1 一般资料 本组男162例，女76例，男女比例2.13：1。发病年龄14~73岁。14~20岁4例（1.68%），21~25岁11例（4.62%），26~30岁14例(5.88%)，31~40岁41例（17.23%），41~50岁76例（31.93%），51~60岁68例（28.57%），61岁以上24例（10.08%）。平均发病年龄45.51±13.07岁，男性平均发病年龄为45.65±13.36岁，女性为45.23±12.48岁，两者无统计学差异。体力劳动者145例（60.92%）（其中工人72例，农民44例，司机11例，个体户6例，长期从事家务劳动者12例）。其余为教师、医师、会计及干部等。病程3.2年。
1.2 既往史长期接触农药（乐果、敌敌畏）、二甲苯、铅、汞各2例，接触硫酸、X线及电焊者各1例。有外伤史共16例，其中头部外伤10例，腰部外伤3例，电击伤2例，颈部外伤1例。糖尿病史9例（3.78%），其中1例为家族性糖
1.3 家族史本组8个家系共19例患者有家族史，为3.36%，平均发病年龄为28.89岁。其中3个家系9例患者在25岁以前发病。与散发患者进行统计分析，P<0.05，说明两者有统计学意义。
1.4 临床表现 首发症状：肌无力（部位包括上下肢）159例（66.81%），构音不清28例（11.76%），肌肉萎缩（部位包括上下肢）15例（6.30%），肌跳14例（5.88%），肢体麻木13例（5.46%），肢体疼痛7例（2.94%），饮水呛咳2例（0.84%）。首发部位：颈髓113例（47.48%），腰髓79例（33.19%），延髓34例（14.29%），混合部位12例（5.04%）。症状与体征：全部病例均有肌萎缩。位于上肢远端139例（58.40%），下肢远端28例（11.76%），两者兼有50例（21.01%），躯干肌或颈肌12例（5.04%），舌肌92例（38.66%）。舌肌震颤108例（45.38%），肌跳176例（73.95%），球麻痹100例（42.04%），锥体束征238例（100%）。感觉障碍者42例（17.65%），其中23例病因明确，与颈椎、腰椎椎间盘突出有关。另有6例末梢型感觉障碍与糖尿病有关。13例病因未明，其中左侧偏身感觉减退4例，右侧节段型感觉障碍5例，片状感觉障碍2例，传导束型感觉障碍2例。植物神经功能改变5例（2.1%），排尿困难3例，便秘1例，性欲减退1例。
1.5 症状的演变方式见下表 | | | | 颈→腰 37例（15.55%） | 腰→颈 33例(13.87%) | 延→颈 10例(4.20%) | | 颈→延 15例(6.30%) | 腰→延 2例(0.84%) | 延→腰 0 | | 颈→腰→延49例(20.59%) | 腰→颈→延23例(9.66%) | 延→颈→腰20例(8.40%) | | 颈→腰→颈 7例(2.94%) | 腰→颈→腰 3例(1.26%) | 延→腰→颈2例(0.84%) | | |
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经统计发现，若病情先出现在延髓，预后差，病程短。
1.6 实验室检查 1) 肌电图：本组有207例行肌电图检查，均为神经原性损害，并有高波幅、宽时限的运动电位。运动和感觉传导速度正常。 2) 核磁共振检查（MRI）：76例患者行颈段MRI检查，9例出现髓内异常信号，49例表现椎间盘脱出、变性。12例行腰段MRI检查，9例示椎间盘突出改变。 3) 腰穿：共有125例行腰穿检查，18例患者脑脊液蛋白质升高，范围800~1000mg/L。脑脊液免疫学检查16例出现IgA、IgM水平升高，IgA升高约2倍，IgM范围0.0078~0.01g/L；而IgG正常。脑脊液细胞学、糖、氯化物未见异常。 4) 脊髓造影：11例患者做此检查，3例为颈侧穿，只有2例发现椎间盘突出改变。 5) 肌肉活检：6例均示神经性肌肉萎缩。肌细胞呈多角形排列紧密，可见个别肥大细胞，未见变性坏死和炎症细胞浸润，ATP酶染色见Ⅰ型纤维占绝大优势，明显群型优化现象。其他染色无特殊。
1.7 随访 早年住院患者因地址等联系工具不详，难以随访。所以，我们通过信件和电话随访了1989年以后住院的41例病人。15例尚存但症状加重，26例死亡，病程平均3.2年，死因为呼吸衰竭。其中19例患者症状从2个部位发展成3个部位，2例患者症状从1个部位发展成3个部位，3例患者症状从1个部位发展成2个部位。症状出现在3个部位：143例（59.08%）。症状出现在2个部位：81例（34.04%）。症状出现在1个部位：14例(5.88%)。
2 讨论 ALS的诊断标准不一，近来认为在临床、电生理和神经病理学检查存在上、下运动神经元损害的特征，这些特征在原发部位进行性发展或扩展到其它区域，且没有可能解释这些体征的其它疾病的电生理和影像学证据时，可按以下标准诊断为ALS。 1) 可疑ALS(probable ALS)：2~3个区域的下运动神经元损害的体征，包括进行性脊肌萎缩症和其它下运动神经元综合征。 2) 可能ALS(possible ALS)：一个区域有上和下运动神经元损害体征，或2~3个区域有上运动神经元损害体征。 3) 很可能ALS(very possible ALS)：2个区域有上和下运动神经元损害体征，或上运动神经元损害向上端发展，并出现上端的下运动神经元损害体征。 4) 肯定ALS(definite ALS)：3个区域有上和下运动神经元损害体征（包括：脑干神经、臂丛和腰骶丛）。 本组143例症状体征出现在延髓和两个脊髓部位，或在三个脊髓部位，因此可诊断为肯定ALS。81例症状体征出现在延髓和或脊髓的两个部位，为很可能ALS。14例为可能ALS。目前本组患者中肯定ALS为59.08%，很可能ALS为34.04%，可能ALS为5.88%。 本组207例患者行肌电图检查，均为神经原性损害，表现为：插入电位延长，出现束颤电位、纤颤电位和巨大电位；运动单位时限增高，波幅增高；单纯型及混合型波形多见；神经传导速度一般正常。国内外文献表明肌电图与病变部位、时间及所检查的肌肉有关，因此，多部位、多次肌电图检查对早期诊断有重要价值[1]。 本组发病年龄以41~50岁为最多，占31.93% 。51~60岁次之，占28.57%。两者合计占60.50%。平均发病年龄为45.51±13.07岁，与国内王有彬等的报道相近[2]，较国外报道起病年龄偏小，可能与地理环境有关；本组男女发病年龄无显著差异，男女之比为2.13:1，较王氏报道的略低，仍比国外报道高。ALS男女比例及年龄因素提示本病与体内激素改变的有关。有人认为ALS患者运动神经元雄激素受体功能丧失，继而对外界损害不能作出反应，导致死亡[3]；目前对此学说仍有争议。 ALS可分为散发性肌萎缩侧索硬化症（Sporadic amyotrophic lateral sclerosis ，简称SALS）和家族性肌萎缩侧索硬化症（Familialamyotrophic lateral sclerosis，简称FALS）。前者约占90%，后者约为5~10%。目前认为将近20%的家族性肌萎缩侧索硬化症与21号染色体上铜锌超氧化物岐化酶（CuZn Superoxide dismutase，简称SOD）基因突变有关[4]，而大多数FALS基因缺失及发病机理尚未清楚。本组患者有家族史8例（共有19个患者），表现为常染色体显性或隐性遗传。约占3.36%。较国外报道的略低。平均发病年龄为28.89±11.88岁。与SALS患者进行比较，两者差异明显，提示FALS者发病年龄比SALS早。 至1990年报道的少年型ALS，一般在25岁以前起病，生存时间较长，部分甚至有正常生存年限。多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传，但也有散发。表现为隐性遗传的少年型ALS，基因定位于2q33和15q12-21，而显性遗传者，基因定位于9q34[4]。本组15例患者在25岁以前发病，类似于少年型ALS。从临床表现上有家族史者，病情进展迅速，2年内死于呼吸肌麻痹和肺部感染。无家族史的12例患者，其中6例仍进行追踪观察，病情无明显进展。有待进行基因检测。 不少文献提及ALS可出现糖利用异常和胰腺的外分泌系统明显紊乱。本组3.78%患者伴发糖尿病。光岛是ALS的高发区，该岛居民也易出现糖尿病。既往认为此与慢病毒感染有关，病毒既侵犯脊髓前角细胞，也同时累及胰腺细胞。但是，Ahlskog-JE等普查研究发现ALS和糖尿病患者血清IgA、IgG水平升高，而IgM降低，且与对照组有显著差异。因此提出两者可能有共同的致病机制：免疫功能改变 [5]。本组患者脑脊液检查也支持这一观点。亦有学者认为环境中Genotoxin对胰腺细胞和神经元有潜在毒性作用，这两类细胞对不同DNA损伤有共同的易受伤性，因此导致细胞损伤、死亡[6]。 1例患者有脊髓灰质炎病史，因为脊髓灰质炎病毒对运动神经元有特殊的选择性，似乎提示ALS可能是一种非典型的脊髓灰质炎病毒感染所致，但至今尚无从病人脑脊髓组织分离出脊髓灰质炎病毒包涵体的报道；所以，两者是否有关，待进一步研究探讨。本组患者也有伴发甲状腺疾病和肿瘤，既往也有此类文献报道，但它们的关系尚未清楚。 一直有人认为某些金属元素对神经元有毒性作用，并把它作为ALS的病因之一。本组11例患者长期接触汞、铅、铝等，约为4.62%。Tranridag-T等以铝金属进行动物（老鼠）中毒试验，发现实验组老鼠出现类似ALS的症状。光学显微镜发现实验鼠神经元严重变性、神经纤维丝缠结形成。实验鼠脊髓切片发现铝沉积。因此，提出铝在ALS的发病机制中起重要作用[7]。铅、汞、农药亦有类似报告，它们的神经元损害机制有待探讨。 本组患者有外伤史16例，占6.72%，尤其是头部外伤者。职业以体力劳动者为主（占60.92%）。提示两者与ALS有关，可能是ALS的诱发因素。Strickland等通过病例对照研究认为外伤和体力劳动可以诱发ALS。统计表明外伤和体力劳动与ALS显著相关[8]。Riggs研究外伤和ALS关系时发现了一个互相矛盾的现象：回顾性病例对照研究结果表明两者有相关性，而前瞻性定群研究表明两者没有明显相关性。不过，他仍认为前者优于后者[9]。Cruz对美国西部华盛顿州进行病例对照研究结果截然相反。他认为ALS和以下假设危险因素包括：痴呆、帕金森氏病、神经系统变性病家族史、外伤史、环境因素、脊髓灰质炎病史等无关[10]。 本组13例患者出现感觉障碍，类型各异，程度较轻。国内外文献均有报道，可能与感觉传导束受累有关。Schutle-Mattler等报道ALS患者有局部感觉异常，并认为ALS诊断标准中不应忽视感觉障碍[11]。5例患者出现植物神经功能改变，目前为止尚未发现有效的检测ALS患者自主神经功能的方法，交感皮肤反应通过验证，被认为不是有用的工具[12]。 本组随访发现13例患者出现情绪低落、痛苦，甚至有自杀倾向。与既往认为延髓型和高位脊髓型患者易出现精神症状不同，Granzini等调查发现ALS患者的痛苦与抑郁、无助相关。患者痛苦越深，越感到无助，生活水平也随之降低。后者又反过来导致抑郁、无助。因此，临床医师应意识到这一点，及早治疗[13]。
参考文献
1 李洵桦，梁秀龄，吕建敏等. 家族性肌萎缩侧索硬化症. 中国神经精神疾病杂志. 1995;21(6):330 2 王有彬，郭玉璞，高秀贤. 肌萎缩侧索硬化症167例临床分析. 中华内科杂志，1991;30(6):360 3 Weiner LP. Possible role of androgen receptors inamyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol, 1980; 37: 128 4 Bruce A, John W, Barbara J, et al. Autosomal dominantjuvenile amyotrophic lateral sclerosis. Brain, 1999; 122: 1539-50 5 Ahlskog-JE, Petersen-RC, Waring-SC, etal. Guamanianneurodegenerative disease: are diabetes mellitus and altered humoral immunityclues to pathogenesis? Neurology, 1997 ; 48(5): 1356-62 6 Eizirik-DL, Spencer-P, Kisby-GE. Potential role of environmentalgenotoxic agents indiabetes mellitus and neurodegenerative diseases. Biochem Pharmacol, 1996; 51(12): 1585-91 7 Tanridag-T, Coskun-T, Hurdag-C, et al. Motor neuron degeneration due to aluminium deposition in the spinalcord:a light microscopical study. Acta Histochem, 1999 ;101(2):193-201 8 Strickland-D, Smith-SA, Dolliff-G, et al. Physical activity, trauma, andALS: a case-control study. Acta Neurol Scand, 1996 Jul;94(1):45-50 9 Riggs-JE. Amyotrophic lateral sclerosis, heterogeneous susceptibility,trauma, and epidemiology. Arch Neurol, 1996;53(3):225-7 10 Cruz-DC, Nelson-LM, McGuire-V, et al. Physical trauma and family historyof neurodegenerative diseases in amyotrophic lateral sclerosis: apopulation-based case-control study. Neuroepidemiology, 1999;18(2):101-10 11 Schlte-Mattler-WJ, Jakob-M, Zierz-S. Focal sensory nerve abnormalitiesin patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci, 1999;162(2):189-93 12 Miscio-G, Pisano-F. Sympathetic skin response in amyotrophic lateralsclerosis. Acta Neurol Scand, 1998 ;98(4):276-9 13 Ganzini-L, Johnston-WS, Hoffman-WF. Correlates of suffering inamyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1999;52(7):1434-40
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