在最新发表于《Brain Communications》的研究中，弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute，简称克里克研究所）和伦敦大学学院（UCL）的科学家们研究了肌萎缩侧索硬化症（ALS）中蛋白质如何在脑细胞的错误部位积聚，并证明了如何可能逆转这一问题。
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97%的ALS病例都存在一种常见现象，即参与RNA调控的蛋白质(称为RNA结合蛋白)从运动神经元的细胞核异常积聚在周围的细胞质中。
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在新的研究中，研究人员使用了在实验室中利用ALS患者皮肤细胞生长的运动神经元，表明有可能逆转3种RNA结合蛋白的错误定位。捐献皮肤细胞的ALS患者都携带VCP酶突变，这种突变存在于小部分ALS病例中。
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他们发现，当VCP酶发生突变活性增加时，就会导致这些RNA结合蛋白的异常定位。
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重要的是，当研究人员阻断病变细胞中VCP酶的活性时，细胞核和细胞质之间的蛋白质分布恢复到正常水平。他们使用的抑制剂与一种目前正在进行2期癌症试验的药物类似。
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克里克研究所人类干细胞和神经变性实验室博士后Jasmine Harley说：“概念验证一种化学物质可以逆转ALS的关键特征是非常令人兴奋的。我们表明这种物质对3种关键的RNA结合蛋白有效，这很重要，因为提示它也可以用于其他疾病表型。
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“还需要更多的研究来进一步探索这一点。我们需要了解该药物能否逆转ALS的其他病理特征，以及其他ALS疾病模型中的病理特征。”
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该团队最近还进行了一项试图理解ALS疾病机制的工作（该研究发表于《Brain》）。他们研究了保留内含子的转录物（intron-retaining transcripts），这些RNA节段通常会在剪接过程中从基因序列上剪切下来。在ALS患者中，剪接也从细胞核转移到细胞质。通过分析病变运动神经元中的RNA，他们在细胞质中发现了超过100种保留内含子的转录物。
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研究作者、人类干细胞和神经变性退化实验室项目研究科学家Giulia Tyzack说：“在ALS患者细胞中发现的不同保留内含子的转录物的数量让我们非常惊讶，这些转录物离开细胞核并进入细胞质。我们没想到会观察到这种程度（的问题）。”
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研究作者、人类干细胞和神经变性退化实验室项目研究科学家Jacob Neeves补充道：“打个比方，通常情况下，我们不会在电影中看到广告，但如果出了问题，广告可能会突然出现在奇怪和意想不到的地方。这些保留的内含子有点像这些异常的广告中断。”
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研究人员认为，保留内含子的转录物在细胞质中聚集可能是吸引RNA结合蛋白进入细胞质的一个因素，不过还需要更多的研究来证实这一点。
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研究高级作者、人类干细胞和神经变性退化实验室组长Rickie Patani说：“总之，我们的两篇论文共同展示了实验室科学如何促进我们对ALS的理解，并为未来开发有效疗法提供了一些保证。”
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发表于 2021-10-9 15:05:33
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