在最新发表于《Brain Communications》的研究中,弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute,简称克里克研究所)和伦敦大学学院(UCL)的科学家们研究了肌萎缩侧索硬化症(ALS)中蛋白质如何在脑细胞的错误部位积聚,并证明了如何可能逆转这一问题。
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97%的ALS病例都存在一种常见现象,即参与RNA调控的蛋白质(称为RNA结合蛋白)从运动神经元的细胞核异常积聚在周围的细胞质中。 - P8 z5 m4 I; o9 T5 ~: @
在新的研究中,研究人员使用了在实验室中利用ALS患者皮肤细胞生长的运动神经元,表明有可能逆转3种RNA结合蛋白的错误定位。捐献皮肤细胞的ALS患者都携带VCP酶突变,这种突变存在于小部分ALS病例中。
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他们发现,当VCP酶发生突变活性增加时,就会导致这些RNA结合蛋白的异常定位。 ; r3 I1 o T- D: F$ V# U$ ?
重要的是,当研究人员阻断病变细胞中VCP酶的活性时,细胞核和细胞质之间的蛋白质分布恢复到正常水平。他们使用的抑制剂与一种目前正在进行2期癌症试验的药物类似。
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克里克研究所人类干细胞和神经变性实验室博士后Jasmine Harley说:“概念验证一种化学物质可以逆转ALS的关键特征是非常令人兴奋的。我们表明这种物质对3种关键的RNA结合蛋白有效,这很重要,因为提示它也可以用于其他疾病表型。 5 Y m M3 ]* _
“还需要更多的研究来进一步探索这一点。我们需要了解该药物能否逆转ALS的其他病理特征,以及其他ALS疾病模型中的病理特征。”
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该团队最近还进行了一项试图理解ALS疾病机制的工作(该研究发表于《Brain》)。他们研究了保留内含子的转录物(intron-retaining transcripts),这些RNA节段通常会在剪接过程中从基因序列上剪切下来。在ALS患者中,剪接也从细胞核转移到细胞质。通过分析病变运动神经元中的RNA,他们在细胞质中发现了超过100种保留内含子的转录物。
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研究作者、人类干细胞和神经变性退化实验室项目研究科学家Giulia Tyzack说:“在ALS患者细胞中发现的不同保留内含子的转录物的数量让我们非常惊讶,这些转录物离开细胞核并进入细胞质。我们没想到会观察到这种程度(的问题)。” & T9 B' R# R$ d5 g8 Z
研究作者、人类干细胞和神经变性退化实验室项目研究科学家Jacob Neeves补充道:“打个比方,通常情况下,我们不会在电影中看到广告,但如果出了问题,广告可能会突然出现在奇怪和意想不到的地方。这些保留的内含子有点像这些异常的广告中断。” `5 ^" o0 R t* R: B
研究人员认为,保留内含子的转录物在细胞质中聚集可能是吸引RNA结合蛋白进入细胞质的一个因素,不过还需要更多的研究来证实这一点。 4 Y8 B+ |0 y7 J" s% Y0 X. |% Z
研究高级作者、人类干细胞和神经变性退化实验室组长Rickie Patani说:“总之,我们的两篇论文共同展示了实验室科学如何促进我们对ALS的理解,并为未来开发有效疗法提供了一些保证。”
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