Sci Adv：新治疗策略减少ALS中神经元死亡

尘雾

       在最近发表于《Science Advances》的研究中，来自巴塞罗那大学（University of Barcelona）等机构的研究人员设计出一种分子陷阱（molecular trap）来解决肌萎缩侧索硬化症（ALS）的病理。这种潜在治疗策略可以防止最常见的遗传性ALS致病性多肽化合物——聚-甘氨酸-精氨酸二肽（Poly-GR dipeptide）——在体内引起毒性作用。结果表明，这种策略能够减少患者和动物模型(醋蝇)的神经元死亡。

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        C9ORF72基因突变是最常见的ALS病因之一，携带该突变的ALS患者体内会产生携带大量正电荷的二肽，对运动神经元具有高度毒性作用。在新研究的第一部分，研究人员将计算和实验技术相结合，以提高对这些二肽以及它们如何产生这种病理过程的分子理解。

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       结果表明，这些化合物之所以具有毒性，部分原因是因为与核糖体RNA (rRNA)结合。核糖体RNA是一种参与遗传信息翻译和蛋白质合成过程的分子。

       巴塞罗那大学医学和健康科学学院教授Juan Alberto Ortega Cano说：“我们观察到，这些二肽，特别是富含精氨酸（Poly-GR）的二肽，与rRNA的特定区域结合，会影响人类运动神经元中核糖体的生物合成和蛋白质翻译，导致它们死亡。”

       鉴于这些结果，研究人员设计了一种创新策略来 “欺骗” Poly-GR二肽并降低其毒性。他们创造了一个分子陷阱，模仿病理过程中Poly-GR二肽所结合的特定rRNA序列，从而规避这种结合的神经毒性作用。

       Juan Alberto Ortega Cano教授表示，将这一策略应用于患者组织衍生的神经元和疾病模型(醋蝇)的神经元中，能够“减少表达Poly-GR的细胞在蛋白质翻译中的核糖体生物合成缺陷和毒性，并能够减少携带C9ORF72基因突变的ALS患者运动神经元死亡”。

       尽管还有很多研究要做，以验证和充分了解这种策略如何发挥作用，但研究人员指出，这些有希望的结果强化了这样一种观点，即RNA陷阱的使用“不仅对有助于研究RNA-蛋白质相互作用，还可以保护神经元免受其他神经退行性疾病中异常蛋白质的有害影响”。

       论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf7997