1 X) M" ~* `4 x4 J5 H* N- Z
% z% S/ B1 P4 y+ E+ V- o* ]6 Q
在最近发表于《Cell Reports》的研究中,伦敦国王学院(King’s College London)研究人员报告了一种肌萎缩侧索硬化症(ALS)中神经元活性失调背后的新机制。研究人员发现,轴突起始段(AIS)的分子、结构和功能改变会驱动异常的神经元兴奋性。这是首个明确AIS在ALS病理中作用的研究。
! s! Y. V( j* D; J: S& T
3 t7 G+ A6 _' ^/ ^( ]% }
这项研究集中探究了TDP-43和C9ORF72基因突变如何影响AIS,即神经元中产生电信号的区域。运动神经元中的电信号被认为在ALS疾病早期阶段会有所增加,然后随着细胞恶化而逐渐受损并失去对刺激的适当反应能力。 ' r1 I4 e1 Y+ J. R+ p4 a! }* h
利用患者源性干细胞系产生的运动神经元,研究人员观察到AIS区域的长度在ALS早期阶段有所增加。但这伴随着塑性的降低,AIS失去了对持续刺激反应的调节能力,造成运动神经元过度兴奋。最终导致自发肌肉收缩的增加,类似于ALS患者中看到的不随意肌肉抽搐(肌束震颤)。 ! {! H) k$ ]% s
此外,他们观察到晚期ALS运动神经元显示出AIS缩短,导致低兴奋性。这种缩短也可见于ALS尸检组织样本中。研究人员表示,AIS长度在疾病进展中的差异值得进一步研究,因为这可能代表了疾病进展中的一个重要开关,具有重要的功能性后果。
. w; i5 T" V& I7 a, f
: _1 I8 D+ E5 ^# A+ R/ u
研究人员认为,神经元活性的变化是由AIS形态的改变引起的,可能是因为AIS支架蛋白和AIS特异性钠通道的表达发生了改变。 , T5 {0 z! f9 t& z/ M) W4 ~
该研究联合通讯作者Ivo Lieberam博士说:“我们发现AIS在不同基因突变引起的运动神经元功能障碍中占据重要的位置,涉及ALS关键病理背后的新机制。有助于更好地理解这种疾病的复杂病理,并提供了改善神经元功能的新治疗靶点。”
6 i$ t: u- m: E& n5 R 4 q) a2 _3 t% ^! o1 X! ~4 }
|