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在最近发表于《Cell Reports》的研究中,伦敦国王学院(King’s College London)研究人员报告了一种肌萎缩侧索硬化症(ALS)中神经元活性失调背后的新机制。研究人员发现,轴突起始段(AIS)的分子、结构和功能改变会驱动异常的神经元兴奋性。这是首个明确AIS在ALS病理中作用的研究。
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这项研究集中探究了TDP-43和C9ORF72基因突变如何影响AIS,即神经元中产生电信号的区域。运动神经元中的电信号被认为在ALS疾病早期阶段会有所增加,然后随着细胞恶化而逐渐受损并失去对刺激的适当反应能力。 3 u0 r7 E: A0 {- r$ C% V! x
利用患者源性干细胞系产生的运动神经元,研究人员观察到AIS区域的长度在ALS早期阶段有所增加。但这伴随着塑性的降低,AIS失去了对持续刺激反应的调节能力,造成运动神经元过度兴奋。最终导致自发肌肉收缩的增加,类似于ALS患者中看到的不随意肌肉抽搐(肌束震颤)。
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此外,他们观察到晚期ALS运动神经元显示出AIS缩短,导致低兴奋性。这种缩短也可见于ALS尸检组织样本中。研究人员表示,AIS长度在疾病进展中的差异值得进一步研究,因为这可能代表了疾病进展中的一个重要开关,具有重要的功能性后果。 , M5 N% [; P9 D$ U. z3 l& H
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研究人员认为,神经元活性的变化是由AIS形态的改变引起的,可能是因为AIS支架蛋白和AIS特异性钠通道的表达发生了改变。
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该研究联合通讯作者Ivo Lieberam博士说:“我们发现AIS在不同基因突变引起的运动神经元功能障碍中占据重要的位置,涉及ALS关键病理背后的新机制。有助于更好地理解这种疾病的复杂病理,并提供了改善神经元功能的新治疗靶点。”
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