ALS精准免疫试验性疗法，来自5个病例的支持性证据与分析

木易小小

+ i" L1 x5 G2 [
( K5 \' o+ B6 r7 x# V7 B3 `; _4 ^

ALS精准免疫试验性疗法，来自5个病例的支持性证据与分析

罕见病新进展    2023-12-26 19:30 发表于上海2023-12-26 19:30 发表于上海

8 I) D% [+ }4 J. _, r       肌萎缩侧索硬化（ALS）仍是一种不可治愈的疾病，以运动神经元丢失为主要病理特征，随病情进展由局灶性发作扩散到广泛的身体区域，呼吸肌的衰竭通常限制了疾病发作后2-5年的存活。鉴于获批的ALS药物仍不能满足临床需求，美国南弗罗里达骨髓干细胞移植研究所和洛杉矶一所生物学重建技术中心聚焦于ALS的免疫与炎症性改变，5例患者接受低剂量粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-2的试验性治疗，显示免疫细胞群、炎症因子及症状明显改善，且耐受性良好。

# y* Q% K+ `/ A. L       病例1

" v1 w% P9 V3 L, M0 G       患者基本信息 ：女，70岁，2021年至中心就诊。
3 r. @$ @3 J  t( p/ ?& z
       病史：患者自称先前因左脚疼痛、绊脚被确诊为ALS。2021年3月开始出现不由自主的震颤，起初不明显，3个月后严重。肌电图（EMG）示弥漫性慢性神经源性损害，累及颈、胸和腰骶段，其中去神经支配主要位于胸段和腰骶段。该结果符合ALS的下运动神经元或其轴突的弥漫性损伤。患者已在接受利鲁唑治疗（每天2次），但仍在外院检查中发现疾病进展相关的炎症和免疫功能障碍，故至本中心就诊。
# {0 n; }& p& S6 p% G
       治疗：本中心提出四种方案供选，A继续利鲁唑或依达拉奉治疗，疾病可能继续进展并伴不良反应，B支持性护理，C暂停治疗，及D基于目前文献证据有望降低炎症和改善免疫功能障碍的试验性、低剂量免疫疗法。患者的外周血免疫指标评估示先天免疫系统和适应性免疫系统明显异常，给予患者干细胞动员剂G-CSF治疗，首个疗程为7/15/21至8/18/21，第2个疗程为10/28/21至11/17/21。患者的治疗耐受性良好，不良反应很小；经治后患者报告自我感觉良好，左腿脚活动性恢复，且各临床评价量表显示改善。

9 ?& p0 ]: ~. @* z  Y       病例2

' X4 T$ T2 c% ~. `- ?" x4 U$ Q( R      患者基本信息 ：女，73岁，2013年至中心就诊。
* d, H/ V% ?7 X+ d% L( V
1 R; {) {6 q6 k       病史：患者自称起初腿部出现渐进性无力，并被诊断为ALS，但没有接受任何治疗，右上肢无力症状逐渐加重、说话困难、体重降低。

       治疗：本中心检查显示患者存在ALS进展相关的炎症和免疫功能失调。同样给患者提出ABCD四种治疗选择。患者的外周血免疫指标评估示先天免疫系统和适应性免疫系统明显异常，给予患者干细胞动员剂G-CSF治疗。首个疗程为1/06/14至2/14/14，第2个疗程为4/28/14至6/12/14。患者的治疗耐受性良好，不良反应很小；经治后患者报告自我感觉良好，恢复活动性。建议继续接受治疗，但患者没有遵从。
* g4 o" g5 T" _; L* _2 a( ?
: v) ^' T; G# F8 K/ p/ A6 u       病例3
% v. Q8 [4 f9 N- [  ?
+ c" |" s" w( w( Y* _7 [9 q( R3 V, v& Z
$ Q  d5 [8 E9 A$ _; _, L0 l- I       患者基本信息 ：男，55岁，2017年至中心就诊。
- ~- z9 [' k4 ~6 ~' y! c" X/ G+ Z  z
       病史：患者自称在2016年初打羽毛球时自感使不上力，但无疼痛感。后辗转于保健医生、矫形医生间，MRI检测示冈上前肌腱、冈下肌腱和肩胛下肌腱部分撕裂，但肌电图正常，直到2017年6月第二次进行肌电图检查后确诊为ALS；遂接受利鲁唑（50 mg）治疗，一周后增加至每天2次。但因为右手臂仍时好时坏，遂更换医院到本中心就诊。

1 y* y  {& Q1 z/ f       治疗：本中心检查出患者存在ALS相关的炎症和免疫功能障碍。同样给患者提出ABCD四种治疗选择。患者的外周血免疫指标评估示先天免疫系统和适应性免疫系统明显异常，给予患者干细胞动员剂G-CSF治疗，起始疗程为10/16/17至11/17/17；后经评估为进一步提升疗效，于1/12/18至1/26/18进行了第一个疗程的低剂量IL-2治疗。7/6/18至7/20/18，患者接受了第2个疗程的IL-2治疗。11/12/18至11/26/18，第3个疗程的IL-2治疗。每次接受试验性疗法前/后，都对患者安排了免疫细胞和炎症指标检测。在患者接受第4个疗程的IL-2治疗（10/17/19至10/23/19）后，没有同意进行免疫细胞和炎症指标检测。患者根据自己对病情的感受和意愿，大约每半年接受一次IL-2治疗，历时两年的时间内，没有明显的ALS病情进展，手臂的虚弱无力感有些改善。
, @" J$ P& ^" }6 f- V3 S  O( S8 X0 @
       病例4

8 l  ^+ @/ K( S       患者基本信息 ：女，72岁，2018年至中心就诊。
$ b3 }4 \$ ]. J' b
       病史：患者于2017年3月确诊ALS，确诊前已经历了约5个月的症状期。她被诊断为卒中，但MRI检测阴性，说话能力变差，神经传导性检查示颈部和上肢肌肉变差。患者已在接受利鲁唑（50 mg BID）治疗。

       治疗：至本中心就诊后被检查出ALS相关的炎症和免疫功能失调。同样给患者提出ABCD四种治疗选择。患者的外周血免疫指标评估示先天免疫系统和适应性免疫系统明显异常，给予患者低剂量IL-2治疗，首个疗程1/14/19至1/29/19，无并发症出现，反馈良好，家人和朋友认为她说话能力好转。随后继续了该方案的治疗。2019年4月患者再次接受免疫细胞和炎症指标的检测，显示患者症状恢复得很好。

; Y/ X" h) A+ E$ M5 h       病例5
: H  ?! m, \, @* X1 O+ F* N
+ M2 F' Q3 j# a& i( n* i       患者基本信息 ：男，59岁，2019年至中心就诊。
" y1 U/ ^- q7 Z1 B- I2 P; f9 u
       病史：患者自称症状初发于2012.10，颈部至左臂放射性疼痛，左手抽筋，起初被诊断为尺神经病变。患者接受了左尺神经移位术，症状有所缓解，但在2017年身体症状更明显，并出现神经肌束颤动。2017年7月的肌电图测试显示，肘部移位段存在轴侧中度慢性左尺神经病变，左侧也有慢性中度C8/T1神经根痛。左尺神经在肘部移位段表现出32 M/S的运动传导减慢。尺骨内肌组织中有大量高振幅、长周期多相运动单位动作电位和大约4/5的神经源性运动募集。还注意到偶尔不连续的正锐波活动。在近端和远端肌肉组织中观察到筋膜电位。几乎没有观察到正在进行的轴突去神经活动的证据。2018年患者更换了诊疗医院，才得以确诊ALS。肌电图显示颈段、胸段和腰骶段的急性和慢性下运动神经元疾病。MRI显示没有压迫脊髓。患者开始接受利鲁唑治疗，并在韩国接受人工骨髓干细胞输注后，症状缓解。2019.1，症状复发，并在来本中心前的2019.5再次到韩国接受人工骨髓干细胞输注。

       治疗：在本中心检测出患者ALS相关的炎症和免疫系统障碍，同样给患者提出ABCD四种治疗选择。患者的外周血免疫指标评估示先天免疫系统和适应性免疫系统明显异常。于7/25/19至8/09/19，8/14/19至10/23/2019，10/28/19至11/1/19接受了3个疗程的低剂量IL-2治疗。患者治疗耐受性良好，症状缓解，并在后面3个月无疾病恶化征象。然后，他在之前的骨髓干细胞输注部位出现了严重的背痛。建议他再接受IL-2治疗，但他尚未再来就诊。

: P0 k0 j5 J0 N; V7 y, s2 }       病例讨论：ALS的精准免疫治疗
3 b- B3 B* i8 u8 E
. s/ `0 q# ^2 ^6 V7 J+ q       尽管ALS的病理机制仍未完全探明，但越来越多的研究揭露除了中枢神经系统外，免疫系统可能在ALS中发挥着基础性作用，可检测出患者外周血NK细胞比率增加。与健康对照组相比，ALS患者的NK细胞表达更高的颗粒酶B和穿孔素分泌，这与ALS患者NK细胞的更高细胞毒性有关。免疫系统和炎症之间相互影响，IFN-γ及其他促炎因子、化学因子、生长因子等在ALS患者CD8+ T细胞上呈现高表达。先前研究显示ALS患者的CD8+T细胞具有更高的诱导基质细胞死亡和/或分化的潜力。ALS患者的脑脊液、外周血样本中均可检测出炎症和免疫系统障碍。
) e, L) C$ V, m. \
2 J3 ?0 S; ]# t. P' W$ R       上述5个病例治疗及免疫系统和细胞因子谱的评估显示，ALS患者的先天免疫系统和适应性免疫系统存在不同程度的异常，经由个体化低剂量的免疫调节治疗病症得到控制和缓解，且患者耐受性良好。G-CSF是一种骨髓干细胞动员剂，经外周血注入，可循环至炎症部位促进免疫功能的正常化。G-CSF与细胞膜上的G-CSF受体结合，通过激活下游信号通路如丝氨酸/苏氨酸激酶AKT，促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化；同时动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周血，增强中性粒细胞发挥粘附、游走、吞噬、杀菌等功能。本系列病例的治疗显示，患者经G-CSF、IL-2治疗后的炎症和免疫细胞谱发生有益改善，且患者感受到症状减轻，是恢复ALS炎症-免疫系统的潜在疗法。

" q4 C( ~% b$ Y. ?
/ l% p5 A5 }0 I

       原文链接：ALS精准免疫试验性疗法，来自5个病例的支持性证据与分析

尘雾