原文标题：神经元的破损机械在ALS中堆积

  2015年8月12日——健康的运动神经元需要运输其受损组件从神经-肌肉连接处一路返回到脊髓中的细胞体。如果这一过程无法完成，有缺陷的组件将在细胞中堆积，细胞会发生病变和死亡。美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）国家神经疾病和中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke ，NINDS）的研究人员对超氧化物歧化酶（SOD1）基因中的一种ALS致病性突变如何导致细胞积累受损材料进行了研究，发表于《神经元（Neuron）》期刊，暗示了一个治疗这种家族形式ALS的潜在靶点。
  ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种进行性神经退行性疾病，其中大约5-10%的病例属于家族形式，患者从父母那里继承了基因突变。家族型ALS很多由编码SOD1的基因中的突变导致，SOD1是一种重要的酶，位于神经元细胞能量工厂线粒体中。这一突变会导致运动神经元死亡，失去对肌肉的控制。
  “大脑中大约90%的能量是由线粒体生产的”该研究资深作者、NINDS科学家Zu-Hang Sheng博士说道，“如果线粒体不健康，它们生产能量的效率会降低；它们还会释放被称为活性氧类（reactive oxygen species）的有害化学物质，导致细胞死亡。因此，线粒体损伤会导致神经退行性病变。”

Zu-Hang Sheng博士

  在健康神经元中，被称为late endosomes（晚期核内体）的存储容器会收集受损的线粒体和各种破坏性化学物质。被称为dynein的动力蛋白（motor protein）随后会将核内体运输到被称为溶酶体（lysosomes）的结构，溶酶体会使用化学物质来分解核内体。Sheng博士的研究团队发现，在携带SOD1突变的神经细胞中，由于突变SOD1会干扰被称为snapin的关键分子将核内体钩连到dynein动力蛋白，因而导致关键（运输）过程出现错误。
  “Snapin的功能是作为适配器（接合器）来连接dynein蛋白和核内体，从而进行运输”Sheng博士说道，“如果阻断snapin功能，核内体就会滞留，而溶酶体也将失去分解受损线粒体的能力。”
Sheng博士及其同事们在SOD1基因携带ALS突变的小鼠中进行了他们的实验。利用光和电子显微镜，该研究共同第一作者Yuxiang Xie博士观察到受损线粒体在突变动物运动神经纤维中的积累。这种积累甚至在疾病早期阶段明显症状出现之前就已经存在。
  “SOD1突变小鼠是我们目前最好的ALS研究模型”Sheng博士说道，“非常类似于人类患者中所发现的症状。”

细胞垃圾会导致神经元故障。一种ALS相关突变使运动神经元无法去除有缺陷的组件。

  Snapin通过一部分被称为DIC（dynein intermediate chain，dynein中间链）的蛋白将dynein连接到核内体。在受影响小鼠的脊髓运动神经元中，Sheng博士的团队发现，突变的SOD1会结合到DIC，使snapin无法发挥作用。在早期无症状的疾病阶段增加这些神经元中的snapin数量，能够纠正这种问题并减少有缺陷线粒体的积累。这有助于运动神经元存活更长时间，轻微增加了动物寿命，同时延缓了运动协调性的丢失。
  “我们提供了一种解释突变SOD1为什么损害核内体运输的新的机械联系”Sheng博士说道，“这可以提供细胞靶点，用于开发在运动神经元还可以挽救的时候进行治疗的早期干预措施。”
Sheng博士的工作是ALS研究领域首个在来自成体小鼠（而非小鼠胚胎）的运动神经元培养中考察核内体运输的研究。该研究另一位第一作者Bing Zhou博士承担了这一技术挑战性的创新工作，因为成体运动神经元是研究ALS这种成年发病的疾病的好得多的模型。
  “通过使用来自小鼠模型的成体运动神经元，我们发现了这种运输缺陷”Sheng博士说道，“这个模型可能是有用的，不仅可以用于ALS研究，还能够用于其他成人发病的神经退行性疾病。”

关于美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）
  NIH是美国的国家性医学研究机构，包括27个研究所和研究中心，是美国卫生和公众服务部（U.S. Department of Health and Human Services）的组成部分。NIH是从事和支持基础、临床和转化医学研究的主要联邦机构，同时调查常见和罕见病的病因、治疗和治愈方法。更多信息可见：www.nih.gov。
本文翻译自：http://www.nih.gov/news/health/aug2015/ninds-12.htm
论文链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627315005693