肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种进行性发展的致命性中枢神经系统变性疾病，其特征是患者大脑运动皮质、脑干和脊髓中的皮质脊髓束和脊髓前角运动神经元进行性变性，主要表现为上、下运动神经元的病变，可导致一系列典型的临床症状：肌肉无力、萎缩，痉挛强直，语言障碍，口腔分泌物增多，吞咽困难和致命性的呼吸衰竭。除此之外，还有一些非典型的症状，与上述症状直接或间接相关，严重影响患者的生活质量，其中尤以疼痛发病比例高，对患者的影响最为明显。文献报道，近70%的ALS患者在病程不同阶段出现疼痛，且发生的频率似乎与疾病发展成正相关。但尽管如此多发，对ALS患者疼痛的研究较少，且缺乏系统性，也没有针对ALS疼痛问题的随机对照药物临床实验，因此在各种ALS指南和共识中关于ALS患者疼痛的指导意见通常散见于各种并发症的处理中，而无集中论述。因而，帮助患者减轻疼痛应该被视为ALS精细护理很重要的方面。本文试结合已掌握的资料和病友实际，简单分析ALS相关性疼痛的类型、原因和应对措施。 


         一、ALS相关性疼痛的类型和原因 
        ALS患者经常出现的疼痛主要涉及肌肉抽筋、痉挛（强直）、骨骼肌疼痛、关节问题和可能的皮肤疼痛。 


       1、肌肉抽筋（痛性痉挛，cramps） 
       肌肉抽筋是一种突然的肌肉不自主收缩现象，可能出现在任何部位并引发剧烈疼痛。这种收缩在剧烈程度和发生的频率方面可能差别很大，但往往在病程早期频繁出现，尤其是在用力的时候，如打喷嚏即引发腹部肌肉抽筋。尽管很多病友在肌肉无力出现数月前会出现这种症状，但真正引起注意往往是在诊断之后。因此，这是一个经常被忽视的ALS特征。肌肉抽筋会因寒冷刺激或者循环变差（长时间保持一个姿势）而加重。但随着时间推移，会逐渐减轻，因为随着疾病发展，神经细胞会丧失刺激肌肉收缩的能力。 


       2、痉挛（强直）（Spasticity） 
       痉挛（强直）是ALS另一个共同特征，是肌张力高，腱反射活跃的一种表现。与痉挛相关的腱反射亢进由异常的脊髓信号输入引起，这种脊髓抑制与兴奋性（信号）输入的不平衡也会扰乱痛感反射，引起屈肌和伸肌痉挛（强直）。痉挛（强直）本身并非会一直疼痛，但会引发疼痛性抽筋，导致肌肉疲劳或者改变动作灵活度。此外，会由于僵硬关节不自主活动影响骨骼肌系统，肌肉挛缩疼痛。所有这些肌肉活跃引发的改变都会实质性的影响身体姿态、活动范围，引起行走或者协调活动困难，从而成为新的疼痛来源。 


       3、骨骼肌疼痛 
       骨骼肌短暂的急性疼痛和持久的慢性疼痛在ALS中都有报道。这种疼痛主要是肌肉无法活动的结果，也可能（合并）关节炎症。频繁出现的部位主要涉及背部、腿部、手臂、肩膀和脖颈部。尽管这种疼痛在病因学上尚不十分清楚，但伴随这种疼痛的将是逐渐发展的肌肉萎缩和肌张力降低。这代表骨骼、肌腱、韧带、关节、神经受到损害，或者是肌肉本身受到影响。上述错综复杂的各个环节出现不平衡，会极大地影响肌肉的协调性、力量和功能。这种协调性和力量功能的退换，会给韧带、肌腱和关节造成异常的压力，从而给肌肉组织造成微创，引发轻度炎症。由于疾病进行性发展，上述损伤和炎症可能会反复出现，给疼痛的发生提供了空间。 


       4、关节问题 
       ALS患者关节疼痛发生的比例较高。主要是由于活动不便导致挛缩，或者关节部位由于肌肉无力处于异常状态（肩关节脱位、足下垂）诱发无菌性关节炎所致。比如肩凝症，容易在肩膀无力后出现，是最常见的疼痛来源。 


       5、皮肤疼痛 
       ALS患者也会出现皮肤疼痛，主要表现为压疮性疼痛和肢体肿胀性疼痛。其中压疮也称为褥疮，是指局部组织长时间受压，血液循环障碍，局部持续缺血、缺氧、营养不良而致的软组织溃烂和坏死。易发生于骨质凸出的部位，比如骶尾部、坐骨结节、股骨大转子、足根部等，常见卧床患者。而ALS患者的肢体（下肢）肿胀，如果没有合并其他器质性病变（心源、肾源性疾病），主要是由于肢体活动不便，长期处于坐姿，加之肌肉萎缩无法保证血液有效回流，形成堆积，静脉血管扩张，水分会渗透到周围的组织中，造成肿胀或者水肿。当这种情况反复出现时，静脉血管会变的脆弱，水分更容易流失渗透，导致更严重的肿胀，陷入恶性循环。严重的肿胀会造成痛苦的灼热感，皮肤会变的对冷热温度变化敏感。随着循环的进一步变差，腿部和足部的皮肤会被损害变脆。 


       综上所述：ALS患者的疼痛问题涉及全身多个系统，原因常常是由多方面。除了疾病本身的影响，比如抽筋、痉挛，很大程度上更是因为活动不便导致，比如关节、皮肤问题。这也为我们缓解、减少疼痛指明了方向。 


       二、ALS相关性疼痛的应对和处理。 
       由于大多数ALS相关性疼痛很大程度上是因为活动不便导致。物理疗法、身体伸直和一定范围的（被动）活动练习等方法可与药物疗法结合使用，以防止挛缩，减少肌肉抽筋、痉挛和疼痛。对于ALS患者，常规的柔和性抗阻力锻炼可与提高肌群的静态力量，延缓其功能衰退。关节松动技术也常常可以维持受影响肌群的伸长，因而对减轻ALS病人的骨骼肌疼痛、抽筋和痉挛有效果。 


       1、肌肉抽筋的治疗 
       左乙拉西坦在一个非盲的小型试用研究中显示出效果（IV级）。奎宁硫酸盐因为安全性考虑已经被FDA禁用。但是，一个最近关于非ALS抽筋的Cochrane综述发现：与安慰剂比较，奎宁硫酸盐有效果，同时没有差异性的严重不良事件。一个四氢大麻酚的随机对照实验对于ALS患者的中到重度抽筋没有显示出效果（I级）。其他疗法比如按摩、活动锻炼、热浴水疗、卡马西平、安定、苯妥英和异搏定已经被测试过，但没有针对ALS的对照性研究。 
       （1）轻微的抽搐一般可以通过伸展活动和保持充足的水分进行缓解，或者使用维生素E或镁治疗。 
       （2）可以尝试左乙拉西坦，如果无效或者有副作用，奎宁硫酸盐（每日两次，每次200mg）也许有效(GCPP)。 
       （3）物理疗法、活动锻炼和/或水疗可能是有帮助的 


       2、痉挛（强直）的治疗 
       物理疗法是ALS痉挛 (强直)的主要治疗手段，已经发现这是有效的(III级)。尽管现在还没有针对ALS的这方面实验，但其他措施，比如水疗、热疗、冷冻、超声、电刺激、化学去神经法和极少数的手术疗法也有使用。在ALS患者中，棘手的痉挛状态和与之相关的疼痛，鞘内使用巴氯芬比口服更有效，可以显著改善患者生活质量（IV级）。尽管还没有针对ALS患者的正式测试，但在临床实践中，加巴喷丁（900-2400毫克每天）、替扎尼定(6–24毫克每天)、美金刚(10-60毫克每天)、丹曲林（25-100毫克每天）、四氢西泮（100-200毫克每天）、安定（10-30毫克每天）已经在使用。A型肉毒素已经成功治疗一例牙关紧闭和喘鸣。 
       （1）常规的物理疗法对严重的痉挛(强直)有帮助。 
       （2）抗痉挛(强直)药物比如巴氯芬和替扎尼定可以试用。 
       （3）如果口服药物后痉挛 (强直)依然严重，鞘内使用巴氯芬可能会有帮助(GCPP)。 
       （4）32-34摄氏度进行水疗锻炼以及冷冻治疗也可以考虑。 


        需要注意的是： 
       （1）口服巴氯芬的话，通常2到3次每天，每次10mg，如果必须要加量的话，可以增加到4次每天，每次20mg。 
       （2）包括巴氯芬在内的丹曲林钠、替扎尼定或者加巴喷丁等处方药，可能的副作用包括：无力、疲乏、嗜睡等。需要从小剂量开始，慢慢增加，可以使副作用最小化。还要注意的是，这些药物不要突然停药。 
       （3）过量的肌肉松弛剂比如巴氯芬，会加剧肌肉无力，使得疾病状态更加复杂化。 
       （4）如果僵硬无法通过口服药物很好地控制，需要与医生讨论是否选择鞘内巴氯芬泵。通过外科手术植入腹部，通过小管直接向脑脊液中给药。鞘内用药可以一定程度避免巴氯芬的不良反应，最大的好处是可以依据症状严重程度实时改变剂量。在考虑鞘内用药之前，需要做腰椎穿刺测试，以评估对药物的反应程度。 


       3、骨骼肌疼痛的治疗 
       没有其他器质性病变的话，一般性的肌肉疼痛可以使用非类固醇类消炎药治疗，比如布洛芬或者萘普生钠。还可以试用抗焦虑抑郁药比如赛乐特、黛力新。黛力新起效快，但是不宜常吃；赛乐特可常吃，但起效慢。起始可以同时服用，黛力新，2次每日，一次一片；赛乐特，1次每日，每次10mg（半片）；5天后，改为赛乐特1次每日，每次20mg。逐渐停服黛力新。 


       4、关节问题的应对措施 
       关节问题的应对原则是尽量使肢体处于功能位，保持关节的活动性，同时尽量减轻关节的负重，尤其是肩、肘、膝、踝。日常家庭性辅助伸展和（小范围）的活动锻炼可以减轻或者消除肌肉僵硬和抽筋，同样可以降低发展为关节挛缩的风险。固定器具、站立架、环状颈脖支撑器（颈托）都会有所帮助。最近看到病友使用足下垂矫正器和分指板等辅具，这对缓解足下垂和手指挛缩是有好处的。药物方面，可以关节内注射非类固醇类消炎药。 


       5、皮肤疼痛的处理 
       本文涉及的皮肤疼痛主要是压疮和肿胀方面，压疮问题随后会进行专门论述，肿胀可参考《关于下肢肿胀问题》，此处不再赘述。 


       三、需要补充和强调的内容 
       1、上述所有的疗法，特别是用药指导，仅供参考。由于患者情况有差别，在治疗前，一定要与了解病人情况的医生进行沟通讨论。 
       2、麻醉类镇痛药，比如阿片类药物，虽然是历史上治疗顽固性疼痛效果最好的药物，但一般不推荐使用，此类药物会抑制呼吸，减少气道保护，抑制咳嗽，阻碍排便，还可能出现身体依赖，导致病情更加复杂化。如果患者已经处于临终阶段，为了减轻痛苦而不得不用，必须寻求医生指导。 
       3、应该避免使用皮肤贴片类镇痛药，因为这种方式，药物吸收非常不稳定也不可预期。 

       参考文献（略）
       衷心感谢冯国栋医生的修订和审核。